图1 各组大鼠胎盘组织病理观察的显微图(HE染色)
Published:30 June 2024,
Received:08 November 2023,
Revised:22 March 2024
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To study the protective effect and possible mechanism of soybean isoflavones against threatened miscarriage rats.
Female mice were selected to promote estrus and mate with male mice. After pregnancy, they were randomly divided into normal group (purified water, i.g., n=10), model group (purified water, i.g., n=9), positive control drug group (progesterone 4 mg/kg, i.m., n=9), low-, medium- and high-dose soybean isoflavone groups (25, 50 and 100 mg/kg, i.g., n=10). Except for the normal group, the rest were given mifepristone+misoprostol on the 8th day of pregnancy to establish threatened miscarriage model, and then given purified water or drugs, once a day, on days 1-7 and 9-12 of pregnancy, respectively. At 14 days of pregnancy, the rates of fetal protection were counted. Serum levels of β-human chorionic gonadotrophin (β-HCG) and progesterone (P) in rats were detected. Pathological and morphological changes in rat placenta and decidua tissues were observed, and the apoptosis indexes of cells were detected; mRNA and protein expressions of factor of apoptosis related (Fas), factor of apoptosis related ligand (FasL), proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and heparin binding epidermal growth factor (HB-EGF) were determined in placenta tissues, and mRNA and protein expressions of Fas, PCNA and HB-EGF in decidua tissues were detected.
In the model group, the placental tissues of rats were hyperemia and dilatation, with fewer and irregular blood vessels; severe stromal edema, inflammatory cell infiltration and iron-choledrin deposition were observed. Compared with model group, the fetal survival rates, serum levels of β-HCG and P, the expressions of PCNA and HB-EGF mRNA and proteins in the placenta and decidua tissue of soybean isoflavone groups increased significantly (P<0.05), while pathological changes were improved significantly; cell apoptosis index in the placenta and decidua tissue, the expressions of Fas, FasL mRNA and proteins in the placenta and Fas mRNA and protein in the decidua tissue decreased significantly (P<0.05). The effect of soybean isoflavones was dose-dependent (P<0.05).
Soybean isoflavone has protective effect on threatened miscarriage, the mechanism of which is related to down-regulating the expressions of Fas and FasL mRNA and protein at the maternal-fetal interface, and up-regulating the expressions of mRNA and protein of PCNA and HB-EGF.
先兆流产是妊娠期常见病,可发展为难免流产[
大豆异黄酮属于黄酮类化合物,与雌激素结构相似,可促进卵巢发育、调节性激素水平、改善生殖功能[5―6]。也有研究证实,大豆异黄酮可调节机体免疫[
本研究所用主要仪器包括Multiskan FC型酶标仪、Sorvall ST 8型离心机(美国Thermo Fisher Scientific公司),DM750型光学显微镜(德国Leica公司),DH-160I型二氧化碳培养箱(苏州威尔实验用品有限公司),FQD-48A型聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)仪(上海昨非实验室设备有限公司),DYCP-31CN型蛋白质凝胶电泳仪(北京六一仪器厂)等。
大豆异黄酮原料药(批号2104150,纯度>98%)购自北京迈瑞达科技有限公司;己烯雌酚原料药(批号100033-201308,纯度>98%)、米索前列醇原料药(批号410004-201502,纯度>98%)均购自中国食品药品检定研究院;米非司酮片(批号211107,规格25 mg)购自华润紫竹药业有限公司;黄体酮注射液(批号202104153,规格50 mg)购自浙江仙琚制药股份有限公司;β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin,β-HCG)、孕酮(progesterone,P)酶联免疫吸附检测(ELISA)试剂盒(批号分别为2108173、2109125)均购自上海酶联生物技术有限公司;苏木素-伊红(HE)染色试剂盒(批号M202103A)购自北京索莱宝科技有限公司;原位末端标记(TdT-mediated dUTP nick end labeling,TUNEL)试剂盒(批号213107)购自北京普利莱基因技术有限公司;TRIzol试剂(批号2105183)购自美国Thermo Fisher Scientific公司;十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis,SDS-PAGE)(批号20210310A)购自北京兰博利德商贸有限公司;兔抗鼠Fas、FasL、PCNA、HB-EGF、β-肌动蛋白(β-actin)单克隆抗体(稀释比例依次为1∶500、1∶500、1∶1 000、1∶500、1∶500,批号分别为210518、210610、210607、210712、210715)和荧光素标记的山羊抗兔Fas、FasL、PCNA、HB-EGF、β-actin多克隆抗体(稀释比例依次为1∶2 000、1∶2 000、1∶5 000、1∶2 000、1∶2 000,批号分别为210611、210624、210615、210811、210819)均购自艾博抗(上海)贸易有限公司。
本研究所用动物为清洁级雌性SD大鼠60只、雄性SD大鼠30只,7~9周龄,体重260~300 g,购自郑州大学实验动物中心[生产许可证号为SCXK(豫)2022-0001]。本实验经郑州卫生健康职业学院实验动物伦理委员会审批后实施(批准号:ZZHVC-2022-003)。
60只雌性SD大鼠均灌胃2.25 μg/mL的己烯雌酚促情[
孕14 d时,采取脊椎脱臼法处死大鼠,同时取其腹主动脉血3 mL。观察各组大鼠的胚胎:宫内未见瘀血、胚胎呈淡红色的为正常胚胎;宫内胚胎呈黑褐色,或有阴道出血史,解剖时子宫呈竹节状,宫腔内有瘀血或坏死胚胎的为流产胚胎。按下式计算保胎率:保胎率=正常胚胎/(正常胚胎+流产胚胎)×100%。将血液样本在室温下以3 500 r/min离心10 min,取上清液,按试剂盒说明书操作,于450 nm波长下检测并计算各组大鼠血清中β-HCG、P水平。
采用HE染色法进行观察。取各组大鼠胎盘(胎鼠部分的羊膜组织)及蜕膜组织,常规制备石蜡切片(厚度4 μm),参照HE染色试剂盒说明书处理,在光学显微镜下观察其病理形态学变化。
采用TUNEL法进行检测。取各组大鼠胎盘及蜕膜组织,参照TUNEL试剂盒说明书处理,加二氨基联苯胺显色液,室温孵育。用甲基绿复染,脱水、透明后,用中性树胶封片。镜下细胞核中可见棕黄色颗粒,记为凋亡阳性细胞。凋亡指数=凋亡阳性细胞数/总细胞数。
采用逆转录定量PCR法检测胎盘组织中Fas、FasL、PCNA、HB-EGF mRNA与蜕膜组织中Fas、PCNA、HB-EGF mRNA的表达情况。取胎盘和蜕膜组织,分别采用TRIzol法提取组织中总RNA,检测RNA的浓度和纯度后,将其逆转录为cDNA,并以cDNA为模板进行PCR扩增。扩增体系包括上、下游引物各1 μL,Taq酶0.5 μL,6 μmol/L氯化镁2.5 μL,10×RNA PCR buffer 8 μL,加入纯化水至总体积为60 μL。各基因引物序列参照Primer 5.0设计,委托宝生物工程(大连)有限公司合成,详细信息见
基因 | 引物序列 | 扩增产物长度/bp |
---|---|---|
Fas |
上游:5′-CAAGTCCCTCCATGCCCATT-3′ 下游:5′-GCAAAATCTTTGCGGGGGTT-3′ | 782 |
FasL |
上游:5′-CCAGAGATCAGAGCGGTTCC-3′ 下游:5′-GGGATGCATGTCAGGTGTGT-3′ | 127 |
PCNA |
上游:5′-ACTCTCTCAGGGGTGAAGCA-3′ 下游:5′-CATCCGCGCTTTCTGATTGG-3′ | 596 |
HB-EGF |
上游:5′-GTAAGGGTGTGGGAATGGGG-3′ 下游:5′-GCGTGGTAGAGAGGGGTCTA-3′ | 333 |
β-actin |
上游:5′-TCCTATGGGAGAACGGCAGA-3′ 下游:5′-TCCTTTGTCCCCTGAGCTTG-3′ | 676 |
采用Western blot法检测胎盘组织中Fas、FasL、PCNA、HB-EGF蛋白与蜕膜组织中Fas、PCNA、HB-EGF蛋白的表达情况。取胎盘和蜕膜组织,加入裂解液,冰浴中超声匀浆;在4 ℃下以12 000 r/min离心20 min,收集上清液,采用BCA法对总蛋白进行定量。将蛋白高温变性后,按50 μL/孔上样进行SDS-PAGE电泳(分离胶12%,浓缩胶5%)。在样品进胶前设置电压为100~200 V,电泳时间约15 min;当样品中溴酚蓝指示剂到达分离胶后将电压调至200 V,当溴酚蓝指示剂迁移至距凝胶前沿1~2 cm时停止电泳。然后在300 mA电流下转膜30 min至聚偏二氟乙烯膜上,用脱脂奶粉封闭2 h。加入Fas、FasL、PCNA、HB-EGF、β-actin一抗,4 ℃下孵育过夜;洗膜后,加入对应二抗,室温孵育1 h。显影,用凝胶电泳成像分析系统观察并拍照,利用Image J软件对电泳条带进行分析,扫描蛋白条带灰度值,以各目的蛋白与内参蛋白(β-actin)条带灰度值的比值表示目的蛋白的表达水平。
采用SPSS 21.0软件进行统计分析。采用Shapiro-Wilk法检验计量资料的正态性,符合正态分布的数据用x±s描述,并采用单因素方差分析和SNK-q检验进行组间比较。检验水准α=0.05。
与正常组比较,模型组大鼠的保胎率和血清中β-HCG、P水平均显著降低(P<0.05);与模型组比较,阳性对照药组和大豆异黄酮各剂量组大鼠的保胎率和血清中β-HCG、P水平均显著升高(P<0.05),且大豆异黄酮的作用具有剂量依赖性(P<0.05);与阳性对照药组比较,大豆异黄酮高剂量组大鼠上述指标均显著升高(P<0.05)。结果见
组别 | n | 保胎率/% | β-HCG/(pg/L) | P/(pg/L) |
---|---|---|---|---|
正常组 | 10 | 100±0.00 | 2 358.97±312.85 | 115.21±20.32 |
模型组 | 8 | 10.61±2.87a | 1 403.47±226.07a | 30.06±5.13a |
阳性对照药组 | 8 | 56.85±9.93b | 1 923.87±267.06b | 72.63±11.55b |
大豆异黄酮低剂量组 | 10 | 36.86±8.33bc | 1 712.86±253.78bc | 54.84±8.29bc |
大豆异黄酮中剂量组 | 10 | 56.45±8.24bd | 1 921.53±265.09bd | 73.06±11.38bd |
大豆异黄酮高剂量组 | 10 | 90.40±8.68bcde | 2 166.39±279.81bcde | 92.07±15.67bcde |
a:与正常组比较,P<0.05;b:与模型组比较,P<0.05;c:与阳性对照药组比较,P<0.05;d:与大豆异黄酮低剂量组比较,P<0.05;e:与大豆异黄酮中剂量组比较,P<0.05。
3.2.1 胎盘组织
正常组大鼠胎盘组织细胞排列整齐,腺体丰富、呈椭圆形,间质疏松且较厚,可见大量血管。模型组大鼠胎盘组织充血扩张明显,细胞严重皱缩,腺体大量减少且不规则、间质较薄,血管较少且形态不规则,可见大量严重基质水肿、炎症细胞浸润和铁胆黄素沉积。阳性对照药组和大豆异黄酮各剂量组大鼠胎盘组织的上述病理形态学改变均有不同程度减轻,大豆异黄酮的改善作用呈现剂量依赖性,且大豆异黄酮中剂量组与阳性对照药组的改善情况基本一致。结果见
图1 各组大鼠胎盘组织病理观察的显微图(HE染色)
注: 黄色箭头所指为炎症细胞浸润,绿色箭头所指为铁胆黄素沉积,红色箭头所指为充血扩张。
3.2.2 蜕膜组织
正常组大鼠蜕膜组织较厚,结构正常,细胞排列紧密。模型组大鼠蜕膜组织较薄,绒毛结构模糊,且可见严重纤维素化、间隙增宽、气球样变性,有严重炎症细胞渗出、充血坏死。阳性对照药组和大豆异黄酮各剂量组大鼠蜕膜组织的上述病理改变均有不同程度减轻,大豆异黄酮的作用具有剂量依赖性,且大豆异黄酮中剂量组与阳性对照药组的改善情况基本一致。结果见
图2 各组大鼠蜕膜组织病理观察的显微图(HE染色)
注: 蓝色箭头所指为气球样变性,黄色箭头所指为炎症细胞浸润。
与正常组比较,模型组大鼠胎盘与蜕膜组织细胞凋亡指数均显著升高(P<0.05);与模型组比较,阳性对照药组及大豆异黄酮各剂量组大鼠胎盘与蜕膜组织细胞凋亡指数均显著降低(P<0.05),且大豆异黄酮的作用具有剂量依赖性(P<0.05);与阳性对照药组比较,大豆异黄酮高剂量组大鼠上述指标显著降低(P<0.05)。结果见
组别 | n | 胎盘组织细胞 | 蜕膜组织细胞 |
---|---|---|---|
正常组 | 10 | 0.11±0.03 | 0.14±0.05 |
模型组 | 8 | 0.48±0.07a | 0.52±0.10a |
阳性对照药组 | 8 | 0.29±0.05b | 0.33±0.06b |
大豆异黄酮低剂量组 | 10 | 0.39±0.05bc | 0.41±0.07bc |
大豆异黄酮中剂量组 | 10 | 0.30±0.06bd | 0.32±0.05bd |
大豆异黄酮高剂量组 | 10 | 0.22±0.04bcde | 0.24±0.05bcde |
a:与正常组比较,P<0.05;b:与模型组比较,P<0.05;c:与阳性对照药组比较,P<0.05;d:与大豆异黄酮低剂量组比较,P<0.05;e:与大豆异黄酮中剂量组比较,P<0.05。
与正常组比较,模型组大鼠胎盘组织中Fas、FasL mRNA和蜕膜组织中Fas mRNA表达水平均显著升高(P<0.05),胎盘和蜕膜组织中PCNA、HB-EGF mRNA表达水平均显著降低(P<0.05)。与模型组比较,阳性对照药组与大豆异黄酮各剂量组大鼠上述指标均显著改善(P<0.05),且大豆异黄酮的作用具有剂量依赖性(P<0.05)。与阳性对照药组比较,大豆异黄酮中、高剂量组大鼠上述指标均进一步改善(P<0.05)。结果见
组别 | n | Fas | FasL | PCNA | HB-EGF |
---|---|---|---|---|---|
正常组 | 10 | 1.00±0.00 | 1.00±0.00 | 1.00±0.00 | 1.00±0.00 |
模型组 | 8 | 1.99±0.30a | 1.85±0.31a | 0.41±0.07a | 0.35±0.06a |
阳性对照药组 | 8 | 1.71±0.25b | 1.69±0.23b | 0.55±0.09b | 0.58±0.10b |
大豆异黄酮低剂量组 | 10 | 1.72±0.27b | 1.70±0.25b | 0.54±0.08b | 0.59±0.12b |
大豆异黄酮中剂量组 | 10 | 1.44±0.25bcd | 1.41±0.23bcd | 0.79±0.12bcd | 0.74±0.14bcd |
大豆异黄酮高剂量组 | 10 | 1.19±0.20bcde | 1.17±0.18bcde | 0.90±0.12bcde | 0.86±0.15bcde |
a:与正常组比较,P<0.05;b:与模型组比较,P<0.05;c:与阳性对照药组比较,P<0.05;d:与大豆异黄酮低剂量组比较,P<0.05;e:与大豆异黄酮中剂量组比较,P<0.05。
组别 | n | Fas | PCNA | HB-EGF |
---|---|---|---|---|
正常组 | 10 | 1.00±0.00 | 1.00±0.00 | 1.00±0.00 |
模型组 | 8 | 2.01±0.31a | 0.36±0.05a | 0.32±0.05a |
阳性对照药组 | 8 | 1.76±0.27b | 0.50±0.08b | 0.51±0.09b |
大豆异黄酮低剂量组 | 10 | 1.75±0.26b | 0.51±0.08b | 0.49±0.07b |
大豆异黄酮中剂量组 | 10 | 1.49±0.23bcd | 0.72±0.10bcd | 0.70±0.11bcd |
大豆异黄酮高剂量组 | 10 | 1.21±0.22bcde | 0.86±0.12bcde | 0.83±0.11bcde |
a:与正常组比较,P<0.05;b:与模型组比较,P<0.05;c:与阳性对照药组比较,P<0.05;d:与大豆异黄酮低剂量组比较,P<0.05;e:与大豆异黄酮中剂量组比较,P<0.05。
与正常组比较,模型组大鼠胎盘组织中Fas、FasL蛋白和蜕膜组织中Fas蛋白表达水平均显著升高(P<0.05),胎盘与蜕膜组织中PCNA、HB-EGF蛋白表达水平均显著降低(P<0.05)。与模型组比较,阳性对照药组与大豆异黄酮各剂量组大鼠上述指标均显著改善(P<0.05),且大豆异黄酮的作用具有剂量依赖性(P<0.05)。与阳性对照药组比较,大豆异黄酮中、高剂量组大鼠胎盘组织中Fas、FasL蛋白表达水平及蜕膜组织中Fas、PCNA、HB-EGF蛋白表达水平均不同程度改善,除大豆异黄酮中剂量组大鼠胎盘组织中PCNA、HB-EGF蛋白表达水平与阳性对照药组比较差异无统计学意义外(P>0.05),其余各指标差异均有统计学意义(P<0.05)。各组大鼠胎盘组织中蛋白表达结果见
图3 各组大鼠胎盘组织中Fas、FasL、PCNA和HB-EGF蛋白表达的电泳图
Ⅰ:正常组;Ⅱ:模型组;Ⅲ:阳性对照药组;Ⅳ:大豆异黄酮低剂量组;Ⅴ:大豆异黄酮中剂量组;Ⅵ:大豆异黄酮高剂量组。
组别 | n | Fas/β-actin | FasL/β-actin | PCNA/β-actin | HB-EGF/β-actin |
---|---|---|---|---|---|
正常组 | 10 | 0.51±0.10 | 0.81±0.14 | 1.53±0.35 | 1.31±0.27 |
模型组 | 8 | 1.90±0.35a | 2.11±0.40a | 0.21±0.06a | 0.12±0.04a |
阳性对照药组 | 8 | 1.60±0.32b | 1.70±0.33b | 0.80±0.18b | 0.68±0.12b |
大豆异黄酮低剂量组 | 10 | 1.58±0.31b | 1.69±0.30b | 0.54±0.10bc | 0.43±0.07bc |
大豆异黄酮中剂量组 | 10 | 1.32±0.28bcd | 1.42±0.28bcd | 0.82±0.19bd | 0.70±0.12bd |
大豆异黄酮高剂量组 | 10 | 1.01±0.22bcde | 1.11±0.23bcde | 1.23±0.22bcde | 1.01±0.20bcde |
a:与正常组比较,P<0.05;b:与模型组比较,P<0.05;c:与阳性对照药组比较,P<0.05;d:与大豆异黄酮低剂量组比较,P<0.05;e:与大豆异黄酮中剂量组比较,P<0.05。
图4 各组大鼠蜕膜组织中Fas、PCNA和HB-EGF蛋白表达的电泳图
Ⅰ:正常组;Ⅱ:模型组;Ⅲ:阳性对照药组;Ⅳ:大豆异黄酮低剂量组;Ⅴ:大豆异黄酮中剂量组;Ⅵ:大豆异黄酮高剂量组。
组别 | n | Fas/β-actin | PCNA/β-actin | HB-EGF/β-actin |
---|---|---|---|---|
正常组 | 10 | 0.81±0.13 | 1.72±0.36 | 1.64±0.35 |
模型组 | 8 | 2.18±0.41a | 0.52±0.10a | 0.62±0.09a |
阳性对照药组 | 8 | 1.71±0.35b | 0.83±0.16b | 0.91±0.12b |
大豆异黄酮低剂量组 | 10 | 1.70±0.33b | 0.81±0.15b | 0.93±0.14b |
大豆异黄酮中剂量组 | 10 | 1.42±0.27bcd | 1.09±0.23bcd | 1.20±0.23bcd |
大豆异黄酮高剂量组 | 10 | 1.11±0.22bcde | 1.41±0.28bcde | 1.43±0.28bcde |
a:与正常组比较,P<0.05;b:与模型组比较,P<0.05;c:与阳性对照药组比较,P<0.05;d:与大豆异黄酮低剂量组比较,P<0.05;e:与大豆异黄酮中剂量组比较,P<0.05。
本研究中阳性对照药组大鼠的平均保胎率仅为56.85%,远低于既往报道的79.17%[
有研究显示,流产与母-胎界面免疫紊乱有关,Fas、FasL高表达和PCNA、HB-EGF低表达均不利于胚胎的生长发育[14―15]。Fas、FasL介导的细胞凋亡在母-胎界面免疫调控中有着重要作用:在Fas抗体与FasL的作用下,细胞表面的Fas可发生分子交联,传导死亡信号,引起滋养细胞凋亡[
综上,大豆异黄酮对先兆流产模型大鼠有保胎作用;其作用机制可能与下调母-胎界面Fas、FasL mRNA及其蛋白表达,上调PCNA、HB-EGF mRNA及其蛋白表达有关。
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