Research progress on the treatment of inflammatory bowel disease with sphingosine-1-phosphate receptor modulators

ZENG Xue; YI Hongwei

doi:10.6039/j.issn.1001-0408.2025.07.20

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

Research progress on the treatment of inflammatory bowel disease with sphingosine-1-phosphate receptor modulators

更新时间：2025-04-09

- Research progress on the treatment of inflammatory bowel disease with sphingosine-1-phosphate receptor modulators
- ZHONGGUO YAOFANG Vol. 36, Issue 7, Pages: 881-886(2025)
- 作者机构：
  
  东南大学医学院药理学系，南京　210009
- 作者简介：
- 基金信息：
- DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2025.07.20
  CLC： R965
- Received：28 November 2024，
  
  Revised：28 February 2025，
  
  Accepted：2025-03-03，
  
  Published：15 April 2025
- 稿件说明：
移动端阅览
曾雪,易宏伟.1-磷酸鞘氨醇受体调节剂治疗炎症性肠病的研究进展 ^Δ[J].中国药房,2025,36(07):881-886.

ZENG Xue,YI Hongwei.Research progress on the treatment of inflammatory bowel disease with sphingosine-1-phosphate receptor modulators[J].ZHONGGUO YAOFANG,2025,36(07):881-886.
曾雪,易宏伟.1-磷酸鞘氨醇受体调节剂治疗炎症性肠病的研究进展 ^Δ[J].中国药房,2025,36(07):881-886. DOI： 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.07.20.

ZENG Xue,YI Hongwei.Research progress on the treatment of inflammatory bowel disease with sphingosine-1-phosphate receptor modulators[J].ZHONGGUO YAOFANG,2025,36(07):881-886. DOI： 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.07.20.

摘要

炎症性肠病（IBD）是一种胃肠道慢性炎症性疾病，目前其常规治疗药物存在特异性低、耐药性强等缺点。1-磷酸鞘氨醇受体（S1PR）调节剂是一种新型精准治疗药物，对IBD具有良好治疗效果。基于此，本文对S1PR调节剂的作用机制以及其在IBD治疗中的最新研究进展进行归纳，结果发现，S1PR调节剂可通过调节淋巴细胞迁移、降解受体、特异性调控S1PR，从而发挥抑制肠道炎症反应的作用。目前，Ozanimod与Etrasimod已获批用于治疗IBD，Amiselimod、KRP-203、Fingolimod、Ceralifimod虽未批准上市，但对IBD疾病展现出较大的潜力。

Abstract

Inflammatory bowel disease （IBD）， a chronic gastrointestinal inflammatory disorder， is currently limited by conventional therapies due to its lack of specificity and pronounced drug resistance. Sphingosine-1-phosphate receptor （S1PR） modulators， as novel precision therapeutic agents， demonstrate promising efficacy in IBD treatment. This review synthesizes the mechanistic insights and recent advances in the treatment of IBD with S1PR. Our analysis reveals that S1PR modulators suppress intestinal inflammatory responses through three core mechanisms: regulating lymphocyte migration， inducing receptor degradation， and exerting subtype-specific S1PR modulation. Currently， Ozanimod and Etrasimod have been approved for IBD treatment， while Amiselimod， KRP-203， Fingolimod and Ceralifimod are not approved for clinical use， but have shown great potential for IBD disease.

关键词

Keywords

references

WANG X W ， CHEN S H ， XIANG H ， et al . Role of sphingosine-1-phosphate receptors in vascular injury of inflammatory bowel disease [J ] . J Cell Mol Med ， 2021 ， 25 （ 6 ）： 2740 - 2749 .

PÉREZ-JELDRES T ， ALVAREZ-LOBOS M ， RIVERA-NIEVES J . Targeting sphingosine-1-phosphate signaling in immune-mediated diseases：beyond multiple sclerosis [J ] . Drugs ， 2021 ， 81 （ 9 ）： 985 - 1002 .

LIU J ， DI B ， XU L L . Recent advances in the treatment of IBD：targets，mechanisms and related therapies [J ] . Cytokine Growth Factor Rev ， 2023 ， 71/72 ： 1 - 12 .

WANG J ， WEST G A ， LI J N ， et al . 30 a novel mechanism of sphingosine-1-phosphate receptor （S1PR） modulators in inflammatory bowel diseases [J ] . Gastroenterology ， 2021 ， 160 （ 6 ）：S-7.

SUKOCHEVA O A ， FURUYA H ， NG M L ， et al . Sphingosine kinase and sphingosine-1-phosphate receptor signa- ling pathway in inflammatory gastrointestinal disease and cancers：a novel therapeutic target [J ] . Pharmacol Ther ， 2020 ， 207 ： 107464 .

ZOU F ， WANG S ， XU M M ， et al . The role of sphingosine-1-phosphate in the gut mucosal microenvironment and inflammatory bowel diseases [J ] . Front Physiol ， 2023 ， 14 ： 1235656 .

DAL BUONO A ， GABBIADINI R ， ALFARONE L ， et al . Sphingosine 1-phosphate modulation in inflammatory bowel diseases：keeping lymphocytes out of the intestine [J ] . Biomedicines ， 2022 ， 10 （ 7 ）： 1735 .

WANG J ， GOREN I ， YANG B ， et al . Review article：the sphingosine 1 phosphate/sphingosine 1 phosphate receptor axis：a unique therapeutic target in inflammatory bowel disease [J ] . Aliment Pharmacol Ther ， 2022 ， 55 （ 3 ）： 277 - 291 .

STEPANOVSKA B ， HUWILER A . Targeting the S1P receptor signaling pathways as a promising approach for treatment of autoimmune and inflammatory diseases [J ] . Pharmacol Res ， 2020 ， 154 ： 104170 .

LI Q ， LI Y ， LEI C ， et al . Sphingosine-1-phosphate receptor 3 signaling [J ] . Clin Chim Acta ， 2021 ， 519 ： 32 - 39 .

NATARAJAN V ， DUDEK S M ， JACOBSON J R ， et al . Sphingosine-1-phosphate，FTY720，and sphingosine-1-phosphate receptors in the pathobiology of acute lung injury [J ] . Am J Respir Cell Mol Biol ， 2013 ， 49 （ 1 ）： 6 - 17 .

OLESCH C ， SIRAIT-FISCHER E ， BERKEFELD M ， et al . S1PR4 ablation reduces tumor growth and improves chemotherapy via CD8 + T cell expansion [J ] . J Clin Invest ， 2020 ， 130 （ 10 ）： 5461 - 5476 .

NARULA N ， KASSAM Z ， YUAN Y H ， et al . Systematic review and meta-analysis：fecal microbiota transplantation for treatment of active ulcerative colitis [J ] . Inflamm Bowel Dis ， 2017 ， 23 （ 10 ）： 1702 - 1709 .

ZHANG K ， GUO J ， YAN W L ， et al . Macrophage polari- zation in inflammatory bowel disease [J ] . Cell Commun Signal ， 2023 ， 21 （ 1 ）： 367 .

TOURKOCHRISTOU E ， MOUZAKI A ， TRIANTOS C . Unveiling the biological role of sphingosine-1-phosphate receptor modulators in inflammatory bowel diseases [J ] . World J Gastroenterol ， 2023 ， 29 （ 1 ）： 110 - 125 .

PANÉS J ， SALAS A . Past，present and future of therapeutic interventions targeting leukocyte trafficking in inflammatory bowel disease [J ] . J Crohns Colitis ， 2018 ， 12 （ Suppl. 2 ）： S633 - S640 .

MCGINLEY M P ， COHEN J A . Sphingosine 1-phosphate receptor modulators in multiple sclerosis and other conditions [J ] . Lancet ， 2021 ， 398 （ 10306 ）： 1184 - 1194 .

CHEN T Z ， GU K E ， LIN R Y ， et al . The function of Sphingosine-1-phosphate receptor 2（S1PR2） in maintaining intestinal barrier and inducing ulcerative colitis [J ] . Bioengineered ， 2022 ， 13 （ 5 ）： 13703 - 13717 .

FAN X H ， LIU L L ， SHI Y ， et al . Recent advances of the function of sphingosine 1-phosphate （S1P） receptor S1P3 [J ] . J Cell Physiol ， 2021 ， 236 （ 3 ）： 1564 - 1578 .

OLESCH C ， RINGEL C ， BRÜNE B ， et al . Beyond immune cell migration：the emerging role of the sphingosine-1-phosphate receptor S1PR4 as a modulator of innate immune cell activation [J ] . Mediators Inflamm ， 2017 ， 2017 ： 6059203 .

SCOTT F L ， CLEMONS B ， BROOKS J ， et al . Ozanimod （RPC1063） is a potent sphingosine-1-phosphate receptor-1 （S1P1） and receptor-5 （S1P5） agonist with autoimmune disease-modifying activity [J ] . Br J Pharmacol ， 2016 ， 173 （ 11 ）： 1778 - 1792 .

PAIK J . Ozanimod：a review in ulcerative colitis [J ] . Drugs ， 2022 ， 82 （ 12 ）： 1303 - 1313 .

TATOSIAN D ， SHEN J ， CHEN L ， et al . Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of ozanimod in ulcerative colitis [J ] . Inflamm Bowel Dis ， 2022 ， 28 （ Suppl. 1 ）： S16 .

AYOUB M ， MATTAY S ， YARUR A J ， et al . Managing risks with newer oral small molecules in patients with inflammatory bowel diseases [J ] . Curr Gastroenterol Rep ， 2024 ， 26 （ 5 ）： 145 - 156 .

SANDBORN W J ， FEAGAN B G ， HANAUER S ， et al . Long-term efficacy and safety of ozanimod in moderately to severely active ulcerative colitis：results from the open-label extension of the randomized，phase 2 TOUCHSTONE study [J ] . J Crohns Colitis ， 2021 ， 15 （ 7 ）： 1120 - 1129 .

CHOI D ， STEWART A P ， BHAT S . Ozanimod：a first-in-class sphingosine 1-phosphate receptor modulator for the treatment of ulcerative colitis [J ] . Ann Pharmacother ， 2022 ， 56 （ 5 ）： 592 - 599 .

SANDBORN W J ， FEAGAN B G ， HAENS G ， et al . Ozanimod as induction and maintenance therapy for ulcera- tive colitis [J ] . N Engl J Med ， 2021 ， 385 （ 14 ）： 1280 - 1291 .

WILLIAM S ， GEERT D ， DOUG W ， et al . P025 ozanimod efficacy，safety，and histology in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis during induction in the phase 3 true north study [J ] . Am J Gastroenterol ， 2020 ， 115 （ Suppl. 1 ）： S6 - S7 .

D’AMICO F ， ALLOCCA M ， FIORINO G . Positioning ozanimod in ulcerative colitis：restoring leukocyte traffic under control [J ] . Gastroenterology ， 2022 ， 162 （ 6 ）： 1767 - 1769 .

WILS P ， PEYRIN-BIROULET L . Etrasimod for the treatment of ulcerative colitis [J ] . Immunotherapy ， 2023 ， 15 （ 5 ）： 311 - 321 .

AL-SHAMMA H ， LEHMANN-BRUINSMA K ， CARROLL C ， et al . The selective sphingosine 1-phosphate receptor modulator etrasimod regulates lymphocyte trafficking and alleviates experimental colitis [J ] . J Pharmacol Exp Ther ， 2019 ， 369 （ 3 ）： 311 - 317 .

KIYOMI K ， CAROLINE L ， LISETTE A ， et al . Effect of etrasimod on circulating lymphocyte subsets：data from a randomized phase 1 study in healthy Japanese and Caucasian men [J ] . Am J Gastroenterol ， 2020 ， 115 （ Suppl.1 ）： S12 .

GRAS J . Etrasimod arginine [J ] . Drugs of the Future ， 2020 ， 45 （ 3 ）： 165 - 73 .

YARUR A J ， CHIOREAN M V ， PANÉS J ， et al . Achievement of clinical，endoscopic，and histological outcomes in patients with ulcerative colitis treated with etrasimod，and association with faecal calprotectin and C-reactive protein：results from the phase 2 OASIS trial [J ] . J Crohns Colitis ， 2024 ， 18 （ 6 ）： 885 - 894 .

SANDBORN W J ， VERMEIRE S ， PEYRIN-BIROULET L ， et al . 968a：etrasimod 2 mg once daily as treatment for moderately to severely active ulcerative colitis：results from the phase 3 elevate UC 52 and elevate UC 12 trials [J ] . Gastroenterology ， 2022 ， 162 （ 7 ）：S-1395.

TAYLOR C L ， CHIOREAN M ， VERMEIRE S ， et al . Etrasimod improves quality of life in adults with moderate-to-severe ulcerative colitis [J ] . Gut ， 2022 ， 71 ： A143 .

SIEGMUND B ， KOMORI H K ， ABREU M T ， et al . Effect of etrasimod on immune cell subsets in colonic tissue of patients with ulcerative colitis：immunophenotyping analysis of colon biopsy samples from the phase 3 elevate UC 52 and elevate UC 12 trials [J ] . J Crohns Colitis ， 2023 ， 17 （ Suppl. 1 ）： i701 - i704 .

PEYRIN-BIROULET L ， DUBINSKY M C ， SANDS B E ， et al . Efficacy and safety of etrasimod in subjects with moderately to severely active isolated proctitis：a subgroup analysis of the phase 3 ELEVATE UC 52 and ELEVATE UC 12 trials [J ] . J Crohns Colitis ， 2023 ， 17 （ Suppl. 1 ）： i536 - i538 .

SHIMANO K ， MAEDA Y ， KATAOKA H ， et al . Amiselimod （MT-1303），a novel sphingosine 1-phosphate receptor-1 functional antagonist，inhibits progress of chronic colitis induced by transfer of CD4 + CD45RBhigh T cells [J ] . PLoS One ， 2019 ， 14 （ 12 ）： e0226154 .

SUGAHARA K ， MAEDA Y ， SHIMANO K ， et al . Amiselimod，a novel sphingosine 1-phosphate receptor-1 modulator，has potent therapeutic efficacy for autoimmune di- seases，with low bradycardia risk [J ] . Br J Pharmacol ， 2017 ， 174 （ 1 ）： 15 - 27 .

D’HAENS G ， DANESE S ， DAVIES M ， et al . A phase Ⅱ，multicentre，randomized，double-blind，placebo-controlled study to evaluate safety，tolerability，and efficacy of amiselimod in patients with moderate to severe active Crohn’s disease [J ] . J Crohns Colitis ， 2022 ， 16 （ 5 ）： 746 - 756 .

SHIMIZU H ， TAKAHASHI M ， KANEKO T ， et al . KRP-203，a novel synthetic immunosuppressant，prolongs graft survival and attenuates chronic rejection in rat skin and heart allografts [J ] . Circulation ， 2005 ， 111 （ 2 ）： 222 - 229 .

PÉREZ-JELDRES T ， TYLER C J ， BOYER J D ， et al . Targeting cytokine signaling and lymphocyte traffic via small molecules in inflammatory bowel disease：JAK inhibitors and S1PR agonists [J ] . Front Pharmacol ， 2019 ， 10 ： 212 .

SONG J H ， MATSUDA C ， KAI Y ， et al . A novel sphingosine 1-phosphate receptor agonist，2-amino-2-propanediol hydrochloride （KRP-203），regulates chronic colitis in interleukin-10 gene-deficient mice [J ] . J Pharmacol Exp Ther ， 2008 ， 324 （ 1 ）： 276 - 283 .

RADEKE H H ， STEIN J ， VAN ASSCHE G ， et al . A multicentre，double-blind，placebo-controlled，parallel-group study to evaluate the efficacy，safety，and tolerability of the S1P receptor agonist KRP203 in patients with modera- tely active refractory ulcerative colitis [J ] . Inflamm Intest Dis ， 2020 ， 5 （ 4 ）： 180 - 190 .

GROVES A ， KIHARA Y ， CHUN J . Fingolimod：direct CNS effects of sphingosine 1-phosphate （S1P） receptor modulation and implications in multiple sclerosis therapy [J ] . J Neurol Sci ， 2013 ， 328 （ 1/2 ）： 9 - 18 .

YANG J ， GUAN X ， HE S M ， et al . FTY720 attenuates acute colitis via colonic T cells reduction and inhibition of M1 macrophages polarization independent of CCR2- mediated monocytes input [J ] . Int Immunopharmacol ， 2023 ， 123 ： 110731 .

MAKLED M N ， SERRYA M S ， EL-SHEAKH A R . Fingolimod ameliorates acetic acid-induced ulcerative colitis：an insight into its modulatory impact on pro/anti-inflammatory cytokines and AKT/mTOR signaling [J ] . Basic Clin Pharmacol Toxicol ， 2022 ， 130 （ 5 ）： 569 - 580 .

KOMIYA T ， SATO K ， SHIOYA H ， et al . Efficacy and immunomodulatory actions of ONO-4641，a novel selective agonist for sphingosine 1-phosphate receptors 1 and 5，in preclinical models of multiple sclerosis [J ] . Clin Exp Immunol ， 2013 ， 171 （ 1 ）： 54 - 62 .

SANADA Y ， MIZUSHIMA T ， KAI Y ， et al . Therapeutic effects of novel sphingosine-1-phosphate receptor agonist W-061 in murine DSS colitis [J ] . PLoS One ， 2011 ， 6 （ 9 ）： e23933 .

Views

下载量

CSCD

Alert me when the article has been cited

提交

Tools

Publicity Resources

No data

Related Author

No data

Related Institution

No data

Address：8th Floor, Sihuan Building, No. 129 Daping Main Street, Yuzhong District, Chongqing, China Postal code：400042
Technical support is provided by Beijing Founder Electronics co., LTD 渝ICP备15012710号公网安备50010302001817
It is recommended to read the content of this site in Chrome&IE9+. Please switch to extreme mode in browser 360.
Cookies We use cookies to help provide and enhance our service and tailor content. By continuing, you agree to the use of cookies.

⁰