癫痫是神经系统常见的疾病之一，具有遗传性、反复发作等特点，是仅次于头痛的第二大神经科常见病。我国900万癫痫患者中，有70%～80%为儿童患者[1]。目前，治疗儿童癫痫仍以口服抗癫痫药物为主，丙戊酸钠（valproate，VPA）是抗癫痫的代表药物，对多种类型的癫痫均有较好的治疗效果，临床应用较为广泛，但长期服用容易引起多种不良反应，如记忆力减退、血液系统病变、肝功能异常、内分泌紊乱等，严重影响儿童的成长发育，因此VPA用于儿童癫痫存在一定局限性，其临床应用价值也存在争议[2]。左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）是一种新型的抗癫痫药物，除用于难治性癫痫的加用治疗外，其适应证已扩展到新发癫痫的单药治疗。该药的耐受性较好，安全性较高，且能迅速稳定血药浓度，给癫痫的临床治疗提供了更多选择[3]。近年来，很多学者对LEV和VPA治疗儿童癫痫的有效性进行了比较，但结论存在争议，如曹现芳[4]研究结果显示，VPA的疗效更好，在临床上更具优势；智常青等[5]研究发现，LEV的疗效显著高于VPA。基于此，本研究采用Meta分析的方法比较了LEV和VPA治疗儿童癫痫的有效性和安全性，旨在为临床用药提供循证参考。1资料与方法1.1纳入与排除标准1.1.1研究类型本研究纳入的文献类型为公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；语种限定为中文和英文。1.1.2研究对象本研究的患儿为年龄小于18岁的儿童癫痫患者，癫痫发作类型不限。1.1.3干预措施试验组患儿给予LEV，对照组患儿给予VPA；两组用药的剂型、剂量均不限。1.1.4结局指标本研究的结局指标包括：（1）有效率；（2）不良反应总发生率及具体不良反应发生率，如恶心呕吐、嗜睡、皮疹、头晕头痛、情绪异常、食欲不振等。1.1.5排除标准本研究的排除标准为：（1）重复文献；（2）综述；（3）仅为研究方案或单纯介绍分析理论的文献。1.2文献检索策略计算机检索中国知网、维普网、中国生物医学文献数据库、万方数据、Cochrane Library、PubMed、Embase。中文检索词包括“儿童”“小儿”“婴儿”“幼儿”“婴幼儿”“青少年”“新生儿”“癫痫”“癫痫发作”“癫痫先兆”“癫痫性发作”“唤醒期癫痫”“左乙拉西坦”“开浦兰”“左浦兰”“丙戊酸钠”“丙戊酸”“丙基戊酸钠”“二丙基乙酸”“双丙戊酸钠”“德巴金”“典泰”等；英文检索词包括“epilepsy” “seizure disorder”“awakening epilepsy”“infant”“adolescent”“kid”“teen”“youth”“child”“children”“levetiracetam”“keppra”“UCB L059”“UCB 6474” “UCB L060” “valproate acid” “2 propylpentanoic acid” “divalproex” “depakene” “divalproex sodium” “semisodium valproate” “vupral” “propylisopropylacetic acid”等。检索时限均为各数据库建库起至2021年10月1日。采用主题词与自由词相结合的检索方式，同时手工检索纳入文献的参考文献。1.3文献筛选与资料提取由3名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献，如意见不一致时，则通过协商解决或由第三方裁定。提取资料包括第一作者、发表年份、患儿例数、性别、年龄、平均病程、疗程、干预措施、结局指标等。1.4纳入文献质量评价采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，具体包括随机分组方法、分配隐藏、盲法、结果数据完整性、是否选择性报告结果、其他偏倚来源；每项分为低风险、高风险和不清楚[6]。1.5统计学方法采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。二分类变量使用相对危险度（relative risk，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示。采用χ 2检验进行异质性分析，当P≥0.1、I 2＜50%时，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta分析，并对异质性进行敏感性分析。采用倒漏斗图进行发表偏倚分析。检验水准α＝0.05。2结果2.1文献筛选结果与纳入研究基本信息初检共得到相关文献6 166篇，经阅读标题、摘要、全文后，最终纳入33篇文献[4－5，7－37]，共计3 116例患儿，其中试验组1 548例，对照组1 568例。文献筛选流程见图1，纳入研究基本情况见表1。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.02.15.F001图1文献筛选流程图10.6039/j.issn.1001-0408.2023.02.15.T001表1纳入研究基本信息第一作者及发表年份国家癫痫类型组别例数平均年龄/岁平均病程/月干预措施疗程/月结局指标曹现芳 2017[4]中国不详试验组606.227.6LEV 30 mg/（kg·d），一日2次3①②④⑤⑧对照组606.227.6VPA最小有效剂量，一日3次智常青 2019[5]中国不详试验组508.612.0LEV最小有效剂量，一日2次12①②④⑤⑥⑦⑧对照组508.714.4VPA 20～30 mg/（kg·d），一日2次Abdelmesih 2021[7]埃及全面强直阵挛发作试验组312.1130.60LEV 20～60 mg/（kg·d），一日2次6①②④⑤对照组293.1335.28VPA 20～60 mg/（kg·d），一日2次Zhou 2019[8]中国不详试验组685.3654.36LEV 30～40 mg/（kg·d），一日2次3①对照组685.3354.96VPA 30～40 mg/（kg·d），一日3次严建华 2018[9]中国不详试验组365.8431.80LEV 30～40 mg/（kg·d），一日2次2①②④⑦⑧对照组365.7232.52VPA 30～40 mg/（kg·d），一日2次何颖 2021[10]中国各种发作试验组508.7不详LEV 20～40 mg/（kg·d），一日2次6①②③⑦对照组729.7不详VPA 20～30 mg/（kg·d），一日2次冯枚 2017[11]中国各种发作试验组1005.1225.68LEV最小有效剂量，一日2次1①②④⑤⑦对照组1005.1145.56VPA最小有效剂量，一日2次刘丕松2011[12]中国各种发作试验组355.732.4LEV 20～40 mg/（kg·d），一日2次1①对照组355.732.4VPA最小有效剂量，一日3次刘凯 2019[13]中国不详试验组455.630.0LEV最小有效剂量，一日2次1①②④⑤⑧对照组455.731.2VPA最小有效剂量，一日2次刘开宇2019[14]中国各种发作试验组583.0926.40LEV 10～40 mg/（kg·d），一日2次6①②④⑤⑥⑦⑧对照组583.1325.56VPA 15～30 mg/（kg·d），一日2次刘惜弟2020[15]中国不详试验组409.65不详LEV最小有效剂量，一日2次6①②④⑥⑦对照组4010.25不详VPA最小有效剂量，一日2次吕永刚2020[16]中国各种发作试验组1007.816.48LEV 30～40 mg/（kg·d），一日2次2①②③④⑤⑧对照组1007.626.52VPA最小有效剂量，一日2次周玲 2021[17]中国不详试验组502.65不详LEV 20 mg/（kg·d），一日2次不详①②对照组502.84不详VPA 10 mg/（kg·d），一日2次周田 2011[18]中国儿童良性癫痫试验组337.611LEV最小有效剂量，一日2次3①②④⑤对照组368.311VPA最小有效剂量，一日3次尹君平2017[19]中国不详试验组408.434.8LEV 20～40 mg/（kg·d），一日2次2①②④⑦⑧对照组409.12.7VPA最小有效剂量，一日2次庄朝辉2017[20]中国不详试验组367.246.54LEV最小有效剂量，一日2次6①②④⑦对照组367.216.60VPA 20～30 mg/（kg·d），一日2次张光林2019[21]中国不详试验组465.7231.68LEV 30～40 mg/（kg·d），一日2次6①②④⑦对照组465.6630.96VPA 30～40 mg/（kg·d），一日2次曹时珍2017[22]中国不详试验组336.333.6LEV 20～40 mg/（kg·d），一日2次不详①②④⑦对照组336.126.4VPA最小有效剂量，一日2次李刚 2018[23]中国各种发作试验组414.6不详LEV 30 mg/（kg·d），一日2次3①②⑤对照组414.4不详VPA 20～30 mg/（kg·d），一日2次李振宏2011[24]中国儿童良性癫痫试验组15不详不详LEV最小有效剂量，一日2次3①②对照组15不详不详VPA 40 mg/（kg·d），一日2次李磊 2018[25]中国不详试验组425.7555.80LEV 30 mg/（kg·d），一日2次6①②⑦对照组405.6955.08VPA 20～30 mg/（kg·d），一日2次梁燕锦2019[26]中国不详试验组785.510.6LEV 30 mg/（kg·d），一日2次4①②④⑤⑦对照组785.610.3VPA 40 mg/（kg·d），一日2次王冬 2020[27]中国各种发作试验组704.8128.20LEV最小有效剂量，一日2次6①②对照组704.6331.32VPA 30 mg/（kg·d），一日2次王加朋2017[28]中国不详试验组325.810.4LEV 40 mg/（kg·d），一日2次4①②⑤⑦对照组325.810.5VPA 30 mg/（kg·d），一日2次王玲 2018[29]中国不详试验组407.986.68LEV 40 mg/（kg·d），一日2次6①对照组407.546.44VPA最小有效剂量，一日2次田利 2021[30]中国不详试验组45911LEV 30 mg/（kg·d），一日2次6①②③④⑦对照组451010VPA 20～30 mg/（kg·d），一日2次田永刚2018[31]中国不详试验组408.326.64LEV 30～40 mg/（kg·d），一日2次6①对照组408.1827.84VPA最小有效剂量，一日2次秦永平2017[32]中国不详试验组386.7不详LEV 30 mg/（kg·d），一日2次4①②④⑦⑧对照组386.2不详VPA 25～30 mg/（kg·d），一日2次肖斌 2010[33]中国各种发作试验组306.745.6LEV 20～30 mg/（kg·d），一日2次1①对照组306.745.6VPA最小有效剂量，一日3次邹撰 2019[34]中国不详试验组3710.2不详LEV最小有效剂量，一日2次不详②⑦对照组379.4不详VPA 20～30 mg/（kg·d），一日2次郑小凤2020[35]中国不详试验组602.8226.51LEV 20～50 mg/（kg·d），一日2次3①②④⑥⑧对照组602.7326.07VPA 20～30 mg/（kg·d），一日2次陈丽红2017[36]中国不详试验组368.5不详LEV 30～40 mg/（kg·d），一日2次6①对照组368.3不详VPA最小有效剂量，一日3次陈升东2012[37]中国失神发作试验组337.8不详LEV 20～30 mg/（kg·d），一日2次6①②④⑦对照组327.8不详VPA 15～40 mg/（kg·d），一日2次①：有效率；②：不良反应总发生率；③：皮疹发生率；④：嗜睡发生率；⑤：情绪异常发生率；⑥：食欲不振发生率；⑦：头晕头痛发生率；⑧：恶心呕吐发生率2.2纳入文献质量评价结果所有研究均为RCT[4－5，7－37]。15项研究报道了序列产生的方法[7－9，12，19，23，25，27－33，35]；2项研究报道了分配隐藏[7―8]；2项研究描述了盲法[7，17]；3项研究描述了对研究结局的盲法评价[7－8，17]；28项研究结果数据完整[4－5，7－16，18－23，25－26，28，30－32，34－37]；14项研究选择性报道结局[4，7－9，11，13，19，21，25－26，28，30，32，35]；所有研究均不清楚是否存在其他偏倚来源。结果见图2、图3。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.02.15.F002图2风险偏倚条形图10.6039/j.issn.1001-0408.2023.02.15.F003图3风险偏倚图2.3Meta分析结果2.3.1有效率32项研究报道了有效率[4－5，7－33，35－37]。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 1，I 2＝56%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患儿的有效率显著高于对照组[RR＝1.06，95%CI（1.02，1.11），P＝0.003]。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.02.15.F004图4两组患儿有效率的Meta分析森林图按疗程的不同进行亚组分析结果显示，治疗1个月时，两组患儿的有效率比较，差异无统计学意义[RR＝1.12，95%CI（0.98，1.29），P＝0.10]。治疗3个月时，两组患儿的有效率比较，差异无统计学意义[RR＝1.01，95%CI（0.90，1.14），P＝0.84]。治疗6个月时，试验组患儿的有效率显著高于对照组[RR＝1.06，95%CI（1.02，1.11），P＝0.005]。结果见图5。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.02.15.F005图5不同疗程亚组有效率的Meta分析森林图2.3.2不良反应总发生率27项研究报道了不良反应总发生率[4－5，7，9－11，13－28，30，32，34－35，37]。各研究间无统计学异质性（P＝0.28，I 2＝12%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图6。Meta分析结果显示，试验组患儿的不良反应总发生率显著低于对照组[RR＝0.50，95%CI（0.41，0.61），P＜0.000 01]。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.02.15.F006图6两组患儿不良反应总发生率的Meta分析森林图2.3.3具体不良反应发生率试验组患儿的恶心呕吐发生率显著低于对照组（P＜0.05），但两组患儿的皮疹、嗜睡、情绪异常、食欲不振、头晕头痛等发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表2。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.02.15.T002表2两组患儿具体不良反应发生率的Meta分析结果指标纳入研究数异质性效应模型RR（95%CI）PI 2/%P皮疹3[10，16，30]00.95固定效应模型0.38（0.08，1.87）0.23嗜睡19[4－5，7，9，11，13－16，18－22，26，30，32，35，37]00.93固定效应模型0.93（0.63，1.37）0.70情绪异常11[4－5，7，11，13－14，16，18，23，26，28]210.25固定效应模型1.06（0.55，2.05）0.86食欲不振4[5，14－15，35]00.71固定效应模型0.69（0.21，2.27）0.54头晕头痛17[5，9－11，14－15，19－22，25－26，28，30，32，34，37]00.84固定效应模型0.64（0.39，1.05）0.07恶心呕吐9[4－5，9，13－14，16，19，32，35]00.64固定效应模型0.54（0.30，0.97）0.042.4敏感性分析以有效率为指标进行敏感性分析，在逐一剔除文献后，Meta分析结果的异质性差异均无统计学意义。当剔除曹现芳[4]、冯枚等[11]、吕永刚[16]时，Meta分析结果的异质性变化相对较大，提示这3篇文献可能为异质性的主要来源。将上述3篇文献剔除后再进行Meta分析，结果显示，试验组患儿的有效率仍显著高于对照组[RR＝1.07，95%CI（1.04，1.11），P＜0.000 01]，与剔除前一致，提示Meta分析结果稳定可靠。2.5发表偏倚分析以有效率和不良反应总发生率为指标绘制倒漏斗图。结果显示，各研究散点分布相对对称，极少数研究散点散落分布，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小。结果见图7。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.02.15.F007图7发表偏倚分析的倒漏斗图3讨论LEV作为目前公认的新型抗癫痫药物，具有全新的抗癫痫机制和良好的药动学特性，口服给药吸收迅速，生物利用度可达95%以上，且与其他抗癫痫药物联合使用时不良反应较少[38]。LEV最常见的不良反应有嗜睡、头晕、情绪异常等，但对患儿的认知功能、肝肾功能的影响较小，经过剂量调整不良反应可以逐渐消失，未见有严重不良反应发生[39]。相较于VPA，LEV不需要经肝脏代谢，代谢产物无药理活性，通过肾脏排出体外，长期使用不易发生肝、肾功能损害，且药物相互作用较少，耐受性更好[40]。王冬[27]研究发现，LEV治疗多种类型儿童癫痫的有效率为95.71%，显著高于VPA的85.71%，且LEV可以更好地抑制大脑痫样放电，改善脑电图；李振宏等[24]研究发现，LEV治疗伴中央-颞区棘波儿童良性癫痫的有效率高于VPA；梁明娟等[41]对LEV仿制药替代原研药治疗儿童癫痫的研究发现，二者有效性及安全性相当。本研究结果显示，试验组患儿的有效率显著高于对照组，且不同疗程的亚组分析结果显示，治疗1、3个月时，两组患儿的有效率比较，差异均无统计学意义；治疗6个月时，试验组患儿的有效率显著高于对照组。这提示，癫痫作为一种慢性疾病，因病程长、易反复、难治愈、病因复杂，多种癫痫类型之间还可能相互转化，因此建议根据病情适当延长用药疗程。本研究结果还显示，试验组患儿的不良反应总发生率、恶心呕吐发生率均显著低于对照组，但两组患儿的皮疹、嗜睡、情绪异常、食欲不振、头晕头痛等发生率比较，差异均无统计学意义。这提示，LEV在消化系统中的安全性较好，但临床使用LEV时应密切关注患儿的情绪及精神状态。敏感性分析结果显示，曹现芳[4]、冯枚等[11]、吕永刚[16]3篇文献可能是结果异质性的主要来源；发表偏倚分析结果显示，本研究存在发表偏倚的可能性较小。综上所述，LEV和VPA治疗儿童癫痫的短期疗效（1、3个月）相当，LEV的长期疗效（6个月）更好；且LEV在消化系统中的安全性较好。本研究的局限性为：（1）纳入的中文文献较多，所得结果可能较为片面；（2）少数文献样本量较少，所得结果具有一定的偶然性；（3）多数文献未提及癫痫的发作类型，疾病的严重程度可能影响结果的可靠性。故本研究所得结论有待更多大样本、多中心RCT进一步证实。