非静脉曲张性上消化道出血（nonvariceal upper gastrointestinal bleeding，NVUGIB）是临床常见疾病之一，也是急诊常见急症[1]。NVUGIB系指非静脉曲张性病变致十二指肠悬韧带以上消化道出血，常见病因以消化性溃疡、急慢性胃黏膜损伤和上消化道肿瘤为主[2―3]。药物治疗是上消化道出血的首选治疗手段，快速止血和预防再出血是治疗的关键，临床上目前常采用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）进行治疗[1]。但长期使用PPI会引发胃肠道感染率增加等副作用，且由于PPI生物利用度较低，单一用药的治疗效果难以预期，因此探索更为有效的联合用药方案迫在眉睫。蛇毒血凝酶为生物活性蛋白酶之一，其可在钙离子存在的条件下，激活凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ，促进血小板聚集，提高凝血酶原转化成凝血酶的速度，从而发挥止血作用[4]。蛇毒血凝酶类止血药物在全球有超过40年的临床应用历史，临床上常用的蛇毒血凝酶药物有4种，分别为注射用白眉蛇毒血凝酶（商品名邦亭）、注射用尖吻蝮蛇血凝酶（商品名苏灵）、蛇毒血凝酶注射液（商品名速乐涓）、注射用矛头蝮蛇血凝酶（商品名巴曲亭），其中前3种是我国先后自主研制出的蛇毒血凝酶类止血药物。因良好的临床疗效、安全性和经济性，蛇毒血凝酶类止血药物被广泛用于临床各种出血性疾病的预防和治疗[4]。目前，4种不同来源的蛇毒血凝酶类止血药物用于NVUGIB疗效和安全性的直接临床对比试验较少，循证医学证据缺乏，给临床用药选择带来一定困惑。因此，本研究通过贝叶斯网状Meta分析的方法，对4种蛇毒血凝酶类止血药物联合PPI用于NVUGIB的疗效和安全性进行分析，为临床合理用药提供循证依据。1资料与方法1.1纳入与排除标准1.1.1研究类型本研究纳入国内外公开发表的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）或队列研究。1.1.2研究对象本研究对象是临床确诊为NVUGIB的患者（根据《急性非静脉曲张性上消化道出血多学科防治专家共识（2019版）》[3]），年龄大于18岁，性别不限。1.1.3干预措施试验组患者采用任何一种蛇毒血凝酶类止血药物联合PPI；对照组患者使用PPI单药治疗。剂量与疗程不限。1.1.4结局指标本研究的结局指标包括：（1）止血有效率；（2）不良反应发生率。1.1.5排除标准本研究排除数据重复的研究、研究对象合并了其他疾病的研究、原始资料缺失的研究和综述性文献。1.2文献检索策略计算机检索PubMed、Web of Science、万方数据、维普网（VIP）、中国知网（CNKI），并人工检索相关会议、期刊等，收集有关蛇毒血凝酶类止血药物用于NVUGIB的相关试验研究，检索时间为建库起至2021年12月。中文检索词为“蛇毒血凝酶”“巴曲亭”“苏灵”“邦亭”“速乐涓”“白眉蛇毒血凝酶”“尖吻蝮蛇血凝酶”“蛇毒血凝酶”“矛头蝮蛇血凝酶”“上消化道出血”。英文检索词为“hemocoagulase”“hemorrhage”“bleeding”。通过交叉匹配的方式进行检索，同时通过查阅现有期刊进行手工检索。1.3文献筛选与资料提取2位研究人员独立阅读题目、摘要及全文后将文献资料进行提取和归纳，排除不符合纳入标准的研究，阅读剩余文献的全文，确定符合标准的文献并对其进行质量评估。研究人员采用交叉核对的方法整理文献以防重要信息缺失或错乱，如遇分歧，则讨论解决或交由第3位研究人员裁决。提取纳入研究的信息（题目、第一作者、发表年份、样本量、干预措施、结局指标等）和涉及发表偏倚风险评价的相关要素等。1.4纳入研究的质量评价纳入研究的方法学质量按照Cochrane研究员手册5.1.0推荐的质量评价标准对纳入的RCT进行质量评价，包括随机方法、分配隐藏、盲法、失访/退出4项。若纳入研究以上4项均满足者为A级，若1项或1项以上评价标准仅部分满足者为B级，若1项或1项以上评价标准完全不满足者为C级。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）对纳入的回顾性研究进行质量评价，包括队列的选择（满分4分）、可比性（满分2分）、结果测量（满分2分）3个方面，评价分数越高文献的质量越好，其中5分以上为高质量研究。质量评价由2名研究人员独立完成，意见不一致时通过讨论解决。1.5统计学方法采用ADDIS 1.16.8软件进行贝叶斯网状Meta分析，同时绘制各种干预措施网络关系图及概率排序图。该软件基于贝叶斯马尔可夫链-蒙特卡罗（Markov Chain Monte Carlo，MCMC）算法对随机效应模型数据进行评估与处理（采用4条链进行模拟分析，初始数值为2.5，细化迭代步长为10，调整迭代次数为20 000次，模拟迭代次数为100 000次）。采用节点模型进行不一致性检验，若一致性检验的P＞0.05，表明直接比较和间接比较的一致性较好，采用一致性模型进行分析；通过潜在尺度缩减因子（potential scale reduction factor，PSRF）评价迭代收敛性，若PSRF为1～1.05，则表示数据收敛性良好[5―6]。二分类数据采用比值比（OR）及其95%置信区间（CI）表示。检验水准α＝0.05。2结果2.1文献检索结果初检出文献807篇，通过阅读题目、摘要，排除重复、综述类、非临床类研究并阅读全文后，根据纳入与排除标准最终纳入文献33篇[7―39]，均为中文文献，共计3 602例患者，其中试验组1 760例、对照组1 842例。文献筛选流程见图1。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.05.17.F001图1文献筛选流程图2.2纳入研究的基本特征与偏倚风险评价纳入研究的基本特征见表1。纳入的33项研究，其中28项为RCT[7―9，11―15，19―35，37―39]，5项为队列研究[10，16―18，36]。纳入的28项RCT均提及采用随机方法进行分组，其中8项研究描述了具体随机分组方法[7―8，11，14，21，24，29，35]，2项提及了双盲[12，23]，1项报道了患者失访/退出情况[22]，所有RCT均没有描述具体的分配隐藏情况。队列研究的NOS评分均为4分。纳入研究的质量评价结果见表2、表3。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.05.17.T001表1纳入研究的基本特征第一作者及发表年份疾病诊断例数（T/C）研究类型干预措施结局指标赵冠雷2020[7]消化性溃疡并出血80/80RCTT：奥美拉唑40 mg/次，qd；白眉蛇毒血凝酶1 kU/次，bidC：奥美拉唑40 mg/次，qd①②孙伟伟2019[8]消化性溃疡并出血49/49RCTT：奥美拉唑40 mg/次，bid；白眉蛇毒血凝酶1 kU/次，bidC：奥美拉唑40 mg/次，bid①岳迎春2019[9]消化性溃疡并出血59/58RCTT：奥美拉唑40 mg/次，bid；白眉蛇毒血凝酶2 kU/次，bidC：奥美拉唑 40 mg/次，bid①②王虹2019[10]消化性溃疡并出血25/25队列研究T：泮托拉唑40 mg/次，qd；白眉蛇毒血凝酶1 kU/次，bidC：泮托拉唑40 mg/次，qd①李永冰2019[11]消化性溃疡并出血80/80RCTT：艾司奥美拉唑钠40 mg/次，qd；白眉蛇毒血凝酶1 kU/次，bidC：艾司奥美拉唑钠40 mg/次，qd①②柴颖2019[12]消化性溃疡合并上消化道出血43/43RCTT：雷贝拉唑20 mg/次，qd；白眉蛇毒血凝酶2 kU/次，qdC：雷贝拉唑20 mg /次，qd①杨静2018[13]消化性溃疡并出血25/25RCTT：奥美拉唑40 mg/次，bid；白眉蛇毒血凝酶1 kU/次，bidC：奥美拉唑40 mg/次，bid①②曹胜2018[14]消化性溃疡并出血30/30RCTT：奥美拉唑40 mg/次，bid；白眉蛇毒血凝酶1 kU/次，bidC：奥美拉唑40 mg/次，bid①②林笑晗2018[15]消化性溃疡并出血84/84RCTT：雷贝拉唑20 mg/次，qd；白眉蛇毒血凝酶2 kU/次，qdC：雷贝拉唑20 mg/次，qd①②李继华2017[16]消化性溃疡并出血200/250队列研究T：奥美拉唑40 mg/次，bid；白眉蛇毒血凝酶2 kU/次，qdC：奥美拉唑40 mg/次，bid①②何俊鹏2017[17]消化性溃疡并出血53/72队列研究T：奥美拉唑40 mg/次，bid；白眉蛇毒血凝酶2 kU/次，bidC：奥美拉唑40 mg/次，bid①张丽仙2016[18]上消化道非静脉曲张破裂出血35/35队列研究T：泮托拉唑40 mg/次，bid；白眉蛇毒血凝酶2 kU/次，qdC：泮托拉唑40 mg/次，bid①杨世芹2014[19]消化性溃疡并出血43/43RCTT：奥美拉唑40 mg/次，bid；白眉蛇毒血凝酶2 kU/次，bidC：奥美拉唑40 mg/次，bid①②黄君群2014[20]消化性溃疡并发出血31/31RCTT：奥美拉唑40 mg/次，bid；白眉蛇毒血凝酶2 kU/次，qdC：奥美拉唑40 mg/次，qd①②王玲2014[21]消化性溃疡并出血73/75RCTT：泮托拉唑40 mg/次，bid；白眉蛇毒血凝酶1 kU/次，idC：泮托拉唑40 mg/次，bid①万从容2012[22]消化性溃疡并出血65/63RCTT：奥美拉唑40 mg/次，bid；白眉蛇毒血凝酶1 kU/次，bidC：奥美拉唑40 mg/次，bid①②付蕾2011[23]消化性溃疡并出血30/30RCTT：泮托拉唑80 mg/次，qd；白眉蛇毒血凝酶1 kU/次，bidC：泮托拉唑80 mg/次，qd①②李加2011[24]消化性溃疡并出血64/63RCTT：泮托拉唑40 mg/次，bid；白眉蛇毒血凝酶1 kU/次，bidC：泮托拉唑40 mg/次，bid①彭双凤2010[25]消化性溃疡并出血64/64RCTT：泮托拉唑80 mg/次，qd；白眉蛇毒血凝酶1 kU/次，bidC：泮托拉唑80 mg/次，qd①②李兵2009[26]消化性溃疡并出血43/48RCTT：泮托拉唑40 mg/次，qd；白眉蛇毒血凝酶1 kU/次 ，bidC：泮托拉唑40 mg/次，qd①辛旻2007[27]消化性溃疡并出血61/68RCTT：泮托拉唑20 mg/次，bid；白眉蛇毒血凝酶1 kU/次，bidC：泮托拉唑20 mg/次，bid①②崔红2006[28]消化性溃疡并出血43/48RCTT：奥美拉唑40 mg/次，bid；白眉蛇毒血凝酶1 kU/次，bidC：奥美拉唑40 mg/次，bid①②舒文琳2014[29]消化性溃疡出血30/30RCTT：抑酸治疗+尖吻蝮蛇血凝酶2 kU/次，qdC：抑酸治疗+白眉蛇毒血凝酶2 kU/次，qd①张逸强2017[30]消化性溃疡并出血40/40RCTT：埃索美拉唑钠40 mg/次，bid；尖吻蝮蛇血凝酶1 kU/次，bidC：埃索美拉唑钠40 mg/次，bid①②石永强2015[31]非静脉曲张性上消化道出血45/45RCTT：奥美拉唑40 mg/次，bid；尖吻蝮蛇血凝酶1 kU/次，bidC：奥美拉唑40 mg/次，bid①②谢龙芳2019[32]胃出血22/22RCTT：奥美拉唑40 mg/次，bid；蛇毒血凝酶1 kU/次，bidC：奥美拉唑40 mg/次，bid①②赵鹏2018[33]消化性溃疡并出血35/35RCTT：奥美拉唑40 mg/次，bid；蛇毒血凝酶1 kU/次，bidC：奥美拉唑40 mg/次，bid①高若飞2010[34]消化性溃疡并出血36/36RCTT：奥美拉唑40 mg/次，bid；蛇毒血凝酶1 kU/次，bidC：奥美拉唑40 mg/次，bid①彭婕2019[35]消化性溃疡并出血29/29RCTT：奥美拉唑40 mg/次，bid；矛头蝮蛇血凝酶1 kU/次，bidC：奥美拉唑40 mg/次，bid①戴宜瑾2018[36]胃溃疡伴上消化道出血95/95队列研究T：奥美拉唑40 mg/次，bid；矛头蝮蛇血凝酶2 kU/次，qdC：奥美拉唑40 mg/次，bid①②赵宏2017[37]胃溃疡伴上消化道出血45/45RCTT：奥美拉唑40 mg/次，bid；矛头蝮蛇血凝酶2 kU/次，qdC：奥美拉唑40 mg/次，bid①任海霞2017[38]消化性溃疡并出血59/59RCTT：奥美拉唑40 mg/次，bid；矛头蝮蛇血凝酶2 kU/次，qdC：奥美拉唑40 mg/次，bid①毛芹2016[39]消化性溃疡出血44/42RCTT：泮托拉唑40 mg/次，bid；矛头蝮蛇血凝酶2 kU/次，qdC：泮托拉唑40 mg/次，bid①T：试验组；C：对照组；①：止血有效率；②：因凝血酶引起的不良反应发生率T：试验组；C：对照组；①：止血有效率；②：因凝血酶引起的不良反应发生率10.6039/j.issn.1001-0408.2023.05.17.T002表2纳入研究的方法学质量评价第一作者及发表年份随机方法分配隐藏盲法退出/失访基线是否可比质量等级赵冠雷2020[7]随机数字表法不清楚不清楚未提及可比B孙伟伟2019[8]随机数字表法不清楚不清楚未提及可比B李永冰2019[11]随机数字表法不清楚不清楚未提及可比B柴颖2019[12]不清楚不清楚双盲未提及可比B杨静2018[13]随机数字表法不清楚不清楚未提及可比B王玲2014[21]随机数字表法不清楚不清楚未提及可比B万从容2012[22]不清楚不清楚不清楚提及可比B付蕾2011[23]不清楚不清楚双盲未提及可比B舒文琳2014[29]日期单双号不清楚不清楚未提及可比B彭婕2019[35]随机数字表法不清楚不清楚未提及可比B岳迎春2019[9]不清楚不清楚不清楚未提及可比C曹胜2018[14]不清楚不清楚不清楚未提及可比C林笑晗2018[15]不清楚不清楚不清楚未提及可比C杨世芹2014[19]不清楚不清楚不清楚未提及可比C黄君群2014[20]不清楚不清楚不清楚未提及可比C李加2011[24]随机数字表法不清楚不清楚未提及未提及C彭双凤2010[25]不清楚不清楚不清楚未提及可比C李兵2009[26]不清楚不清楚不清楚未提及可比C辛旻2007[27]不清楚不清楚不清楚未提及可比C崔红2006[28]不清楚不清楚不清楚未提及可比C张逸强2017[30]不清楚不清楚不清楚未提及可比C石永强2015[31]不清楚不清楚不清楚未提及可比C谢龙芳2019[32]不清楚不清楚不清楚未提及可比C赵鹏2018[33]不清楚不清楚不清楚未提及未提及C高若飞2010[34]不清楚不清楚不清楚未提及可比C赵宏 2017[37]不清楚不清楚不清楚未提及可比C任海霞2017[38]不清楚不清楚不清楚未提及可比C毛芹2016[39]不清楚不清楚不清楚未提及可比C10.6039/j.issn.1001-0408.2023.05.17.T003表3纳入研究的方法学质量评价（分）第一作者及发表年份队列选择（满分4分）可比性（满分2分）结果测量（满分4分）NOS评分王虹2019[10]2114戴宜瑾2018[36]2114李继华2017[16]2114何俊鹏2017[17]2114张丽仙2016[18]21142.3网状Meta分析结果2.3.1止血有效率（1）网状关系图与模型收敛程度评价。纳入研究共涉及5种药物治疗[7―9，11―15，19―35，37―39]，不同药物止血有效率的网状关系见图2。图中数字表示可直接比较的研究数量，连接线表示2种药物可直接比较的研究，无连接线则表示2种药物不可直接比较（下同）。对止血有效率这个结局指标进行模型收敛程度评价，得PSRF为1.01，表明数据收敛性良好。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.05.17.F002图2不同药物止血有效率的网状关系图A：白眉蛇毒血凝酶；B：尖吻蝮蛇血凝酶；C：蛇毒血凝酶；D：矛头蝮蛇血凝酶（2）止血有效率的网状Meta分析结果。网状Meta分析结果表明，与PPI单药治疗比较，白眉蛇毒血凝酶联合PPI[OR＝6.15，95%CI（4.43，8.89），P＜0.05]、尖吻蝮蛇血凝酶联合PPI[OR＝4.51，95%CI（1.60，12.24），P＜0.05]、蛇毒血凝酶联合PPI[OR＝3.33，95%CI（1.43，7.79），P＜0.05]、矛头蝮蛇血凝酶联合PPI[OR＝5.66，95%CI（2.88，14.40），P＜0.05]均可显著提高患者的止血有效率。但不同蛇毒血凝酶类止血药物两两比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见图3。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.05.17.F003图3不同药物止血有效率网状Meta分析结果A：白眉蛇毒血凝酶；B：尖吻蝮蛇血凝酶；C：蛇毒血凝酶；D：矛头蝮蛇血凝酶（3）止血有效率概率排序结果。对上述不同药物的止血有效率进行概率排序，止血有效率以Rank1为最佳，即Rank1数值越大，药物的止血效果越佳。止血有效率网状Meta分析的最佳概率排序依次为白眉蛇毒血凝酶联合PPI（Rank1概率为0.43）＞矛头蝮蛇血凝酶联合PPI（Rank1概率为0.37）＞尖吻蝮蛇血凝酶联合PPI（Rank1概率为0.17）＞蛇毒血凝酶联合PPI（Rank1概率为0.04）＞PPI单药治疗（Rank1概率为0）。结果见图4。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.05.17.F004图4不同药物止血有效率概率排序图A：白眉蛇毒血凝酶；B：尖吻蝮蛇血凝酶；C：蛇毒血凝酶；D：矛头蝮蛇血凝酶（4）一致性检验结果。网状关系图（图2）结果显示，5种药物形成1个三角形闭合环，节点模型分析的P＞0.05，提示直接比较与间接比较结果的差异无统计学意义，不存在不一致性，因此可以采用一致性模型进行网状Meta分析。2.3.2不良反应发生率（1）网状关系图与模型收敛程度评价。纳入18项研究共涉及5种药物治疗[7，9，11，13―16，19―20，22―23，25，27―28，30―32，36]，不同药物致不良反应发生率的网状关系见图5。对不良反应发生率这个结局指标进行模型收敛程度评价，得PSRF值为1.01，表明数据收敛性良好。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.05.17.F005图5不同药物致不良反应率的网状关系图A：白眉蛇毒血凝酶；B：尖吻蝮蛇血凝酶；C：蛇毒血凝酶；D：矛头蝮蛇血凝酶（2）不良反应发生率的网状Meta分析结果。网状Meta分析结果表明，与PPI单药治疗比较，4种不同蛇毒血凝酶类止血药物联合PPI治疗的不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），且不同蛇毒血凝酶类止血药物两两比较，差异亦无统计学意义（P＞0.05）。结果见图6。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.05.17.F006图6不同药物致不良反应发生率的网状Meta分析结果A：白眉蛇毒血凝酶；B：尖吻蝮蛇血凝酶；C：蛇毒血凝酶；D：矛头蝮蛇血凝酶（3）不良反应生率概率排序结果。对上述不同药物致不良反应发生率进行概率排序，以RankN为最佳，即RankN数值越大，安全性越佳。不良反应发生率网状Meta分析的最佳概率排序依次为蛇毒血凝酶联合PPI（RankN概率为0.70）＞矛头蝮蛇血凝酶联合PPI（RankN概率为0.21）＞白眉蛇毒血凝酶联合PPI（RankN概率为0.07）＞尖吻蝮蛇血凝酶联合PPI（RankN概率为0.01）＞PPI单药治疗（RankN概率为0）。结果见图7。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.05.17.F007图7不同药物致不良反应发生率概率排序图A：白眉蛇毒血凝酶；B：尖吻蝮蛇血凝酶；C：蛇毒血凝酶；D：矛头蝮蛇血凝酶3讨论NVUGIB是消化道常见急症之一，患者需要住院治疗，具有相当高的发病率和病死率 [1]。PPI虽然是临床较为常用的上消化道出血治疗药物之一，但长期使用会增加患者胃肠道感染的风险，导致其疗效受到较大的影响[40]。所以，临床希望通过联用其他药物来降低PPI的胃肠道感染风险，以保证良好的治疗效果。蛇毒血凝酶类止血药物是靶向止血剂，止血机制为促使纤维蛋白原降解以生成纤维蛋白，后者在血管破损处吸附血小板，形成止血栓；此外，该类药物在正常血管中不发挥类凝血激酶样作用，不会引起血小板在血管内黏附，在发挥凝血作用的同时不会造成血栓形成[4]。PPI可有效阻止胃酸分泌，提高胃内pH值，促进血小板凝聚，消解已存在的血凝斑块，从而快速止血[41]。蛇毒血凝酶类止血药物联合PPI可快速止血，抑制胃酸分泌，保护胃黏膜，促进血小板凝聚，两者具有协同作用[42]。目前，并无4种不同来源的蛇毒血凝酶类药物疗效与安全性的系统评价，给临床治疗药物的选择造成了困扰。本研究通过间接比较与直接比较相结合的方式，借助网状Meta分析的方法，比较了临床常用的4种蛇毒血凝酶类止血药物联合PPI对比PPI单药用于NVUGIB的疗效和安全性。本次研究共纳入33项研究，共计3 602例患者。网状Meta分析结果显示：（1）在止血有效率方面，与PPI单药治疗比较，4种不同蛇毒血凝酶类止血药物联合PPI均可显著提高患者的止血有效率，但不同蛇毒血凝酶类止血药物两两比较差异无统计学意义。止血有效率网状Meta分析的最佳概率排序依次为：白眉蛇毒血凝酶联合PPI＞矛头蝮蛇血凝酶联合PPI＞尖吻蝮蛇血凝酶联合PPI＞蛇毒血凝酶联合PPI＞PPI单药治疗。（2）在不良反应发生率方面，与PPI单药治疗比较，4种不同蛇毒血凝酶类止血药物联合PPI治疗的不良反应发生率差异无统计学意义，且不同蛇毒血凝酶类止血药物两两比较差异亦无统计学意义。不良反应发生率网状Meta分析的最佳概率排序依次为：蛇毒血凝酶联合PPI＞矛头蝮蛇血凝酶联合PPI＞白眉蛇毒血凝酶联合PPI＞尖吻蝮蛇血凝酶联合PPI＞PPI单药治疗。本研究的局限性在于：（1）由于蛇毒凝血酶类止血药物为国内新药，纳入研究都来自国内，结论无法外推；（2）纳入研究数量有限且样本量较小，缺少多中心、大样本的RCT；（3）纳入研究文献质量整体偏低，大多未说明是否采用分配隐藏及是否双盲，使研究结果存在一定偏倚风险，降低了分析结果的可靠性；（4）各研究的用药剂量、疗程、止血有效率统计时间点、患者的疾病严重程度均存在差异，可能会使结果产生偏倚。综上所述，与PPI单药治疗相比，4种不同来源的蛇毒血凝酶联合PPI应用于非静脉曲张上消化道出血的疗效更佳、安全性相当；不同蛇毒血凝酶药物之间两两相比，止血疗效、安全性无显著差异。由于纳入研究的质量和数量存在一定的局限性，本结论仍需要高质量的研究进一步验证。