急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是由冠状动脉内不稳定的粥样斑块破裂或糜烂引起血栓所导致的心脏急性缺血综合征，发病急且病死率高，严重危及患者生命[1―2]。ACS包括ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）和非ST段抬高型急性冠脉综合征（non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS），其中NSTE-ACS还可分为非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）[3―4]。抗血小板治疗是预防ACS患者血栓形成的关键措施，无论是采取侵入式治疗改善冠脉血流，还是采用非侵入式保守治疗策略，国内外指南均一致推荐ACS患者在阿司匹林的基础上联合P2Y12受体抑制剂（如氯吡格雷）抗血小板治疗至少12个月，以改善其预后[5―6]。随着人口老龄化进程的加快，我国慢性疾病患者数量逐年攀升，心血管病发病率居高不下，患者医药负担沉重[7]。近年来，国家实行药品集中带量采购（后文简称“集采”）政策，以联盟地区公立医疗机构为集采主体，通过“以量换价”形成药品集采价格，从而控制药品支出费用，确保药品质量和供应[8]。该政策的实施惠及了广大群众，规范了药品流通秩序，同时也减轻了国家医保负担[9]。集采政策推行下的仿制药一致性评价保证了流通药品的质量，但随着氯吡格雷品种日益多样化，各品种晶型差异和患者个体基因多态性所导致的药动学、药效学差异不容忽视[10]。乐普药业股份有限公司的硫酸氢氯吡格雷片是江苏省首批氯吡格雷集采品种，但国内目前基于该品种的上市前临床证据尚不充分，关键的临床疗效和安全性数据有限，其与进口原研氯吡格雷是否存在疗效和安全性差异仍需相关临床证据支持。为评估国产仿制氯吡格雷在抗血小板方面的临床疗效与安全性，本研究以进口原研品种为对照，针对该仿制品种开展临床评价，旨在探究两种氯吡格雷在临床有效性及安全性方面可能存在的差异并分析相关影响因素，以期为氯吡格雷仿制品种的临床应用提供证据支持。1资料与方法1.1数据来源本文基于真实世界数据开展回顾性队列研究，数据来源于中国药科大学南京鼓楼医院电子病历数据系统，以至少有过1次相关医疗记录的人群作为筛选目标。1.2研究对象回顾性收集2020年1月－2021年6月该院住院和门诊诊疗记录中ACS患者的临床数据，将确诊为ACS且使用过抗血小板药物氯吡格雷（仿制药或原研药）的患者作为研究对象。1.3纳入与排除标准纳入标准包括：（1）符合ACS诊断标准[11]，诊断类型包括UA、NSTEMI、STEMI；（2）接受阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗；（3）年龄≥18岁。排除标准包括：（1）存在氯吡格雷禁忌证者；（2）同时使用抗凝药（如华法林、达比加群、利伐沙班）者；（3）合并缺血性脑卒中、出血性脑卒中或外周血管病者；（4）伴有严重肝肾功能不全者；（5）合并恶性肿瘤者；（6）妊娠期或哺乳期妇女。1.4治疗方法根据《冠心病合理用药指南（第2版）》[11]，ACS患者接受阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗，结合药物使用情况分为原研药组和仿制药组。原研药组患者接受硫酸氢氯吡格雷片[法国Sanofi-aventis groupe，国药准字J20180029，规格75 mg（以C16H16ClNO2S计）]75 mg/d，仿制药组患者接受硫酸氢氯吡格雷片[乐普药业股份有限公司，国药准字H20123115，规格25 mg（以C16H16ClNO2S计）或国药准字H20123116，规格75 mg（以C16H16ClNO2S计）]75 mg/d，两组患者均联合使用阿司匹林肠溶片（意大利Bayer S.p.A.，国药准字HJ20160685，规格100 mg）100 mg/d，疗程均为12个月。两组患者均合并服用常规治疗药物，包括β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）、硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、他汀类降脂药物、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）等。1.5结局指标有效性结局指标为主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括非致死性心肌梗死、卒中、血运重建、心血管相关死亡、全因死亡。安全性结局指标包括出血事件和非出血不良事件，根据欧美出血学术研究会（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）ACS患者出血标准判断[12]。主要出血事件定义为BARC 2、3、5型，包括颅内出血、消化道出血、尿血、咯血、眼底出血、需要输血的明显出血，作为本研究的主要安全性结局指标；BARC＜2型为次要出血事件，包括牙龈出血、鼻衄、皮肤黏膜出血、痔疮出血，作为本研究的次要安全性结局指标。非出血不良事件包括胃肠道反应、皮肤瘙痒、过敏反应、神经系统异常。1.6资料采集本研究方案经中国药科大学南京鼓楼医院医学伦理委员会审核通过（编号2022-328-02）。根据目标患者情况，按要求将资料录入研究病例报告表。通过电话方式预先获得患者知情同意后进行随访，结合门诊及再入院治疗等相关医疗记录，收集患者双联抗血小板治疗12个月的依从性、合并用药及结局指标等相关信息。1.7统计学方法采用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析。计量资料采用x±s表示，组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用Pearson’s χ 2检验。假设检验统一使用双侧检验（检验水准α＝0.05）。采用Kaplan-Meier曲线分别呈现不同有效性及安全性事件累计发生率随时间的变化情况，并进行Log-Rank检验。根据单因素分析结果，将相关影响因素纳入多因素Cox回归模型，以评估仿制与原研氯吡格雷的临床结局风险差异。2结果2.1基线资料本研究共纳入患者649例，其中原研药组321例、仿制药组328例。两组患者均大于65岁，除年龄、身体质量指数（body mass index，BMI）、冠心病家族史比例比较差异均有统计学意义（P＜0.05）之外，其余人口统计学和临床基线特征比较差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表1（同一患者可能存在多种合并疾病或联合使用多种药物，故对应项目合计值大于该组患者总例数）。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.06.16.T001表1两组患者基线特征比较基线特征原研药组（n＝321）仿制药组（n＝328）t/χ 2P年龄（x±s）/岁65.72±12.1367.99±12.110.0980.017男性/例（%）230（71.65）231（70.43）0.1180.731汉族/例（%）316（98.44）324（98.78）0.1360.750BMI（x±s）/（kg/m2）22.85±7.5420.58±9.3616.8180.001吸烟史/例（%）113（35.20）116（35.37）0.0020.965冠心病家族史/例（%）26（8.10）12（3.66）5.8050.016诊断类型UA/例（%）270（84.11）262（79.88）1.9680.161STEMI/例（%）15（4.67）24（7.32）2.0080.156NSTEMI/例（%）36（11.21）42（12.80）0.3880.533合并疾病高血压/例（%）216（67.29）223（67.99）0.0360.849糖尿病/例（%）114（35.51）111（33.84）0.2000.654高脂血症/例（%）48（14.95）37（11.28）1.9230.166既往病史既往PCI/例（%）110（34.27）108（32.93）0.1310.718既往心力衰竭/例（%）10（3.12）13（3.96）0.3410.559既往房颤/例（%）4（1.25）11（3.35）3.1920.074既往卒中/例（%）50（15.58）44（13.41）0.6120.434联合用药β受体阻滞剂/例（%）165（51.40）152（46.34）1.6630.197CCB/例（%）61（19.00）57（17.38）0.2880.592硝酸酯类/例（%）102（31.78）113（34.45）0.5240.469ACEI或ARB/例（%）131（40.81）115（35.06）2.2780.131他汀类/例（%）244（76.01）230（70.12）2.8580.091PPI/例（%）224（69.78）208（63.41）2.9550.086PCI：经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention）2.2临床结局指标比较及其影响因素分析2.2.1有效性结局指标在接受阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗的12个月内，共有38例患者发生MACE，其中原研药组16例（4.98%）、仿制药组22例（6.71%），两组MACE累计发生率比较，差异无统计学意义（Log-Rank检验的P值为0.352），详见表2、图1A。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.06.16.T002表2两组患者有效性和安全性结局指标比较临床结局/例（%）原研药组（n＝321）仿制药组（n＝328）χ 2PMACE16（4.98）22（6.71）0.8740.350主要出血事件12（3.74）7（2.13）1.4690.225次要出血事件38（11.84）29（8.84）1.5740.210非出血不良事件33（10.28）21（6.40）3.1980.07410.6039/j.issn.1001-0408.2023.06.16.F001图1两组患者有效性和安全性结局指标累计发生率的Log-Rank检验2.2.2安全性结局指标在接受阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗的12个月内，有19例患者发生主要出血事件，其中原研药组12例（3.74%）、仿制药组7例（2.13%），两组患者的主要出血事件累计发生率比较，差异无统计学意义（Log-Rank检验的P值为0.226），详见表2、图1B。有67例患者发生次要出血事件，其中原研药组38例（11.84%）、仿制药组29例（8.84%），两组患者的次要出血事件累计发生率比较，差异无统计学意义（Log-Rank检验的P值为0.202），详见表2、图1C。有54例患者发生非出血不良事件，其中原研药组33例（10.28%）、仿制药组21例（6.40%），两组患者的非出血不良事件累计发生率比较，差异无统计学意义（Log-Rank检验的P值为0.081），详见表2、图1D。2.2.3有效性结局独立事件（1）非致死性心肌梗死：12个月内，有9例患者发生非致死性心肌梗死事件，其中原研药组4例（1.25%）、仿制药组5例（1.52%），两组患者的非致死性心肌梗死累计发生率比较，差异无统计学意义（Log-Rank检验的P值为0.756），详见图2A。（2）卒中：有6例患者发生卒中事件，其中原研药组2例（0.62%）、仿制药组4例（1.22%），两组患者的卒中累计发生率比较，差异无统计学意义（Log-Rank检验的P值为0.429），详见图2B。（3）血运重建：有11例患者发生血运重建事件，其中原研药组8例（2.49%）、仿制药组3例（0.91%），两组患者的血运重建累计发生率比较，差异无统计学意义（Log-Rank检验的P值为0.119），详见图2C。（4）心血管相关死亡：有6例患者发生心血管相关死亡事件，其中原研药组2例（0.62%）、仿制药组4例（1.22%），两组患者的心血管相关死亡累计发生率比较，差异无统计学意义（Log-Rank检验的P值为0.426），详见图2D。（5）全因死亡：有10例患者发生全因死亡事件，其中原研药组4例（1.25%）、仿制药组6例（1.83%），两组患者的全因死亡累计发生率比较，差异无统计学意义（Log-Rank检验的P值为0.545），详见图2E（同一患者可能同时发生多个独立事件，故合计值大于MACE患者例数）。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.06.16.F002图2两组患者有效性结局独立事件累计发生率的Log-Rank检验2.2.4安全性结局独立事件在接受阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗的12个月内，在主要出血独立事件方面，两组均无患者发生颅内出血事件。两组患者安全性结局独立事件的发生情况见表3。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.06.16.T003表3两组患者安全性结局独立事件的发生情况结局事件/例（%）原研药组（n＝321）仿制药组（n＝328）主要出血事件颅内出血0（0）0（0）消化道出血6（1.87）5（1.52）尿血4（1.25）1（0.30）咯血1（0.31）0（0）眼底出血1（0.31）0（0）需要明显输血的出血0（0）1（0.30）次要出血事件牙龈出血13（4.05）5（1.52）鼻衄5（1.56）2（0.61）皮肤黏膜出血23（7.17）22（6.71）痔疮出血3（0.93）2（0.61）非出血不良事件胃肠道反应17（5.30）8（2.44）皮肤瘙痒20（6.23）17（5.18）过敏反应2（0.62）0（0）神经系统异常5（1.56）4（1.22）2.2.5有效性结局指标的多因素Cox回归分析通过对MACE进行多因素Cox回归分析发现，与原研药相比，使用氯吡格雷仿制药不会增加ACS患者MACE的发生风险[风险比（hazard ratio，HR）＝1.305，95%置信区间（confidence interval，CI）为（0.678，2.512），P＝0.425]，且女性、年龄、BMI等其余因素对患者MACE的发生亦无显著影响（P＞0.05），详见表4。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.06.16.T004表4有效性结局影响因素的Cox回归分析结果因素HR95%CIP仿制药1.305（0.678，2.512）0.425女性0.893（0.418，1.909）0.770年龄≥65岁1.042（0.510，2.130）0.909BMI≥24.00 kg/m20.622（0.308，1.255）0.185吸烟史0.727（0.340，1.552）0.410冠心病家族史0.466（0.063，3.445）0.454STEMI0.843（0.198，3.592）0.818合并高血压0.610（0.312，1.192）0.148合并糖尿病1.254（0.642，2.447）0.508合并高脂血症1.217（0.466，3.178）0.688既往PCI1.290（0.661，2.517）0.455既往卒中1.430（0.610，3.349）0.4102.2.6安全性结局指标的Cox回归分析通过对主要安全性结局指标进行多因素Cox回归分析发现，与原研药相比，使用氯吡格雷仿制药不会增加ACS患者主要出血事件的发生风险[HR＝0.416，95%CI（0.155，1.117），P＝0.082]，合用PPI可显著降低其主要出血事件的发生风险[HR＝0.196，95%CI（0.063，0.611），P＝0.005]，而女性、年龄、合并疾病等其余因素对患者主要出血事件的发生均无显著影响（P＞0.05），详见表5。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.06.16.T005表5主要安全性结局影响因素的Cox回归分析结果因素HR95%CIP仿制药0.416（0.155，1.117）0.082女性1.889（0.709，5.031）0.203年龄≥65岁1.272（0.480，3.369）0.628合并高血压0.759（0.247，2.334）0.630合并糖尿病0.803（0.293，2.203）0.670合并高脂血症0.331（0.043，2.530）0.287合用β受体阻滞剂1.414（0.466，4.293）0.541合用CCB2.784（0.836，9.272）0.095合用硝酸酯类1.298（0.450，3.740）0.629合用ACEI/ARB0.385（0.111，1.330）0.131合用他汀类2.282（0.520，10.014）0.274合用PPI0.196（0.063，0.611）0.0053讨论随着国家集采政策的常态化，药品价格明显下降，愈来愈多的慢性疾病患者因此受益。尽管仿制药在市场上具有价格优势，但一致性评价工作起步不久，新中选集采品种的相关研究有限，不良反应监测仍需加强，故国内仿制药有效性和安全性的真实世界临床评价还有待深入[13]。江苏省积极推进落实国家集采政策，将通过质量和疗效一致性评价的心血管系统用药氯吡格雷口服常释剂型纳入国家试点扩围药品范围，医疗机构集采药品使用初显成效，中选药品在医疗机构的采购量占比显著提升，在药品“质高价低”的趋势下，氯吡格雷品种来源日渐多样化[14]。硫酸氢氯吡格雷属于噻吩并吡啶类前体药物，主要经细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）酶家族的CYP2C19转化为活性硫醇代谢物，直接抑制腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）与血小板P2Y12受体的结合，破坏糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物的下游活化，从而不可逆地抑制血小板聚集[6]。对于ACS患者，欧洲心脏病学会心肌血运重建相关指南指出，无论是否采取侵入式治疗都必须进行抗血栓治疗[1，15]。阿司匹林和P2Y12受体抑制剂是双联抗血小板治疗的基石，CuRe试验结果表明，在阿司匹林基础上联合P2Y12受体抑制剂氯吡格雷治疗可减少ACS患者主要心血管事件的发生[16]。国内外指南一致建议，在无禁忌证的情况下，ACS患者应尽早启动阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂双联抗血小板治疗[5―6]。临床实践显示，P2Y12受体抑制剂氯吡格雷可广泛用于预防心肌梗死、近期卒中或外周动脉疾病患者的血栓形成，并可显著降低其心血管死亡、心肌梗死的发生风险[17―18]。近年来，部分研究者针对仿制和原研氯吡格雷进行了疗效与安全性的比较研究。彭永平等[19]以原研药为对照，观察了仿制氯吡格雷对ACS患者急诊PCI术后MACE及出血事件发生情况的影响，结果显示，仿制与原研氯吡格雷的疗效及安全性相似。王海林等[20]就PCI术后患者使用仿制和原研硫酸氢氯吡格雷开展了对比研究，结果显示，两组患者1年后心脏不良事件及出血事件的发生率比较，差异均无统计学意义，提示两药临床疗效和安全性相当。本课题组前期通过检索仿制和原研氯吡格雷治疗ACS患者的相关文献，共纳入20项随机对照试验，Meta分析结果提示，两组患者的MACE和出血事件发生率比较，差异均无统计学意义，但仿制药组患者的非出血不良事件发生率显著高于原研药组；亚组分析结果提示，不同厂家仿制氯吡格雷使用者的不良反应发生率比较，差异有统计学意义。鉴于不同厂家在生产工艺等条件上的差异，有必要借助长期临床数据以验证其临床疗效与安全性。本研究对仿制与原研氯吡格雷在真实世界中的长期临床疗效与安全性进行了评价，单因素和Cox回归分析结果显示，两者的有效性与安全性相当，且使用仿制氯吡格雷不会增加ACS患者MACE和主要出血事件的发生风险，初步证实了仿制与原研氯吡格雷具有临床等效性。Cox回归分析结果还显示，合用PPI可显著降低患者主要出血事件的发生风险。有研究指出，氯吡格雷需要通过CYP2C19代谢转化为活性代谢物来发挥药效，而PPI可不同程度地抑制该酶活性；同时，随机对照研究和观察性研究实践提示，合用PPI对接受双联抗血小板治疗患者心血管事件的影响结果不一[21]。因此，仍需前瞻性随机对照试验比较ACS患者的临床结局和联用特定PPI的药效学参数，以确定PPI对患者胃肠道的影响及其与氯吡格雷反应性的关系。本研究尚存在以下不足：并未开展经济学评价，拟在后续研究中通过经济学模型进一步完善；基于单中心的研究存在地区和人群局限性；随访结果可能存在表达偏倚和回忆偏倚；考虑到患者的基线特征存在差异，尽管已控制了给药剂量、频次、疗程、合并用药和特定临床特征等混杂因素，但部分基线资料仍有差异，加之不可测量潜在因素（如由于基因多态性所导致的氯吡格雷反应性差异）的存在，可能会使本研究结果的外推性受到影响。因此，在未来仿制药与原研药长期临床疗效及安全性观察研究中，仍需扩大患者样本量，通过多中心、大样本试验进一步验证。综上所述，与进口原研氯吡格雷相比，国产仿制氯吡格雷用于ACS的疗效相当且安全性良好；合用PPI可能是降低患者主要出血事件发生风险的有益因素。