以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案和以伊立替康为基础的FOLFIRI方案是多种胃肠道癌症（如结直肠癌、食管癌、胃癌和胰腺癌）系统治疗的主要方法。奥沙利铂可剂量依赖性地引发肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS，又称肝小静脉闭塞病），相关临床特征包括肝窦扩张、脾肿大、血小板减少、肝功能异常和门静脉高压等[1]；伊立替康诱导的脂肪性肝炎则可逐步增加肝纤维化、肝硬化和肝衰竭的风险[2]。FOLFOX方案和FOLFIRI方案所导致的肝损伤类型是不同的[3]，临床需要加强用药监护。目前，已有关于FOLFOX方案和FOLFIRI方案肝毒性的文献报道[4]，然而现有研究存在样本量较小、观察时间较短、肝毒性发生率被低估等情况，故尚不明确上述方案在真实世界中的肝毒性差异，使得临床治疗方案的决策依据稍显不足。美国FDA药品不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）是自发呈报药品不良事件（adverse drug event，ADE）的信息数据库，数据量大且免费向公众开放，可用于挖掘药品安全信号。本研究拟通过对FAERS系统中的相关数据进行筛选和挖掘，对FOLFOX方案和FOLFIRI方案的ADE数据进行分析，旨在发现真实世界中两种方案的可疑肝毒性安全信号，为临床治疗方案的选择、药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）的防治提供参考。1资料与方法1.1数据来源本研究数据均来源于开放工具OpenVigil 2.1（http：//openvigil.sourceforge.net/）。OpenVigil 2.1工具是美国FDA于2014年开发的OpenFDA接口前端，可用于挖掘和分析FAERS的ADE数据。1.2数据筛选1.2.1数据检索方法以“oxaliplatin”“irinotecan”“leucovorin”“leucovorin calcium”“calcium folinate”“levoleucovorin”“levoleucovorin calcium”“5-fluorouracil”为关键词，使用OpenVigil 2.1工具进行在线检索，检索时间为2004年1月1日（FAERS数据库开放时间）至2022年6月30日。将所得检索结果进行去重和合并。1.2.2数据纳入标准（1）FOLFOX方案相关ADE报告的纳入标准如下：奥沙利铂为首要怀疑药物，怀疑药物包含氟尿嘧啶且同时包含亚叶酸/亚叶酸钙/左亚叶酸/左亚叶酸钙中的1个，怀疑药物和合并用药均不包含伊立替康；（2）FOLFIRI方案相关ADE报告的纳入标准如下：伊立替康为首要怀疑药物，怀疑药物包含氟尿嘧啶且包含亚叶酸/亚叶酸钙/左亚叶酸/左亚叶酸钙中的1个，怀疑药物和合并用药均不包含奥沙利铂。1.2.3数据筛选方法筛选获得FOLFOX方案和FOLFIRI方案的ADE报告：ADE检索词均采用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）25.0版本的首选术语（preferred term，PT）进行标准化处理和统计分析，主要检索词包括“hepatotoxicity”“hepatic failure”“steatohepatitis”“hepatic steatosis”“blood bilirubin increased”“aspartate aminotransferase increased”“alanine aminotransferase increased”等。数据筛选、录入和统计采用Excel 2019软件。1.3数据挖掘方法和信号判定标准同时采用比例失衡法（其四格表见表1）中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例报告比值（proportion report ratio，PRR）法进行检测，以减少假阳性信号的产生[5―7]。按下式分别计算ROR值及PRR值：ROR＝，SE（lnROR）＝，ROR的95%CI＝elnROR±1.96；PRR＝，SE（lnPRR）＝，PRR的95%CI＝elnPRR±1.96。以ROR和PRR的95%CI下限＞1且a≥3代表生成1个ADR信号[5]。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.06.13.T001表1比例失衡法四格表药物目标ADE报告数其他ADE报告数合计合计a+cb+da+b+c+dFOLFOX方案/FOLFIRI方案aba+b其他药物cdc+d2结果2.1ADE报告的人口学特征共检索到以奥沙利铂为首要怀疑药物的FOLFOX方案的ADE报告3 454份，涉及ADE 11 857例次；以伊立替康为首要怀疑药物的FOLIRI方案的ADE报告1 359份，涉及ADE 4 099例次。各年度ADE报告的分布情况见图1。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.06.13.F001图1FOLFOX方案和FOLIRI方案各年度ADE分布图FOLFOX方案和FOLIRI方案ADE上报数排名前5位的国家均为美国、日本、法国、意大利、英国，其报告总和分别占各自报告总数的58.48%和53.79%（表2）；上述方案的中国ADE报告数分别为106、34份。FOLFOX方案和FOLIRI方案ADE报告中，患者的年龄分别为（60.64±12.74）岁和（62.41±11.33）岁；FOLFOX方案和FOLIRI方案的男、女性患者比例均相差大，男女比例分别为1.50∶1、1.67∶1；严重ADE（包括住院、致残、危及生命和死亡）的报告总和分别占各自报告总数的57.53%、59.60%。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.06.13.T002表2ADE报告的人口学特征信息分类FOLFOX方案FOLFIRI方案报告数占比/%报告数占比/%性别男1 75150.6969551.14女1 16533.7341530.54未知53815.5824918.32年龄＜18岁60.1710.0718～64岁1 34038.8055140.54≥65岁1 01429.3647134.66未知1 09431.6733624.72报告国家（前5位）美国91226.4018313.47日本58416.9117212.66法国2256.5117212.66意大利1514.371047.65英国1484.281007.36临床结局住院1 07631.1548435.61致残361.0410.07危及生命3229.32664.86死亡55316.0125919.06其他1 38840.1951938.19未知792.29302.212.2合并用药情况分析在使用FOLFOX方案和FOLFIRI方案的患者中，超过90%的患者合并用药不超过5种，其中使用FOLFOX方案合并用药品种数为0的患者比例（45.11%）高于使用FOLFIRI方案的患者（22.96%），详见表3。在合并用药类别方面，占比较高的药品类别包括抗血管生成药（贝伐珠单抗、阿柏西普）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂（西妥昔单抗、帕尼单抗）、激素类药物（地塞米松）、止吐药物（昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、甲氧氯普胺、丙氯拉嗪）、抑酸药物（泮托拉唑、奥美拉唑）。FOLFOX方案和FOLFIRI方案联合抗血管生成药或EGFR抑制剂的患者比例分别为45.45%和86.82%。结果见表4。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.06.13.T003表3FOLFOX方案和FOLFIRI方案的合并用药特征合并用药品种数FOLFOX方案FOLFIRI方案例数占比/%例数占比/%01 55845.1131222.961～51 72449.9195670.356～101474.26745.4511～15190.55120.8815～2040.1250.3721～2520.060010.6039/j.issn.1001-0408.2023.06.13.T004表4FOLFOX方案和FOLFIRI方案合并用药频次排名前15位的药品序号FOLFOX方案FOLFIRI方案药品报告数占比/%药品报告数占比/%1贝伐珠单抗1 16933.84贝伐珠单抗46834.442地塞米松2396.92阿柏西普45033.113帕尼单抗2186.31西妥昔单抗21615.894西妥昔单抗1835.30地塞米松1098.025卡培他滨1283.71昂丹司琼956.996昂丹司琼1103.18阿托品654.787多西他赛782.26卡培他滨594.348格拉司琼762.20奥美拉唑523.839帕洛诺司琼611.77甲氧氯普胺513.7510泮托拉唑551.59帕尼单抗463.3811氨氯地平481.39洛哌丁胺382.8012左甲状腺素461.33泮托拉唑372.7213劳拉西泮431.24顺铂341.6014甲氧氯普胺391.13帕洛诺司琼341.6015丙氯拉嗪371.07左甲状腺素321.502.3肝毒性ADR信号挖掘结果共检索到FOLFOX方案肝毒性相关ADE报告443份，以ROR法和PRR法筛选得到ADR信号22个；共检索到FOLFIRI方案肝毒性相关ADE报告128份，得到ADR信号9个，详见表5。将FOLFOX方案产生的ADR信号与单药药品说明书进行比较，其中单药药品说明书已收录的ADR信号有9个（HSOS、血胆红素升高、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、药物诱导的肝损伤、血碱性磷酸酶升高、肝毒性、结节状再生增生、肝纤维化）；未在药品说明书中出现的可疑ADR信号有13个，分别为高血氨症、肝性脑病、肝衰竭、肝炎、肝硬化、急性肝衰竭、肝细胞损伤、脂肪性肝炎、肝萎缩、间接胆红素升高、非酒精性脂肪肝、缺血性肝炎和肝坏死。同理，对于FOLFIRI方案，单药药品说明书已收录的ADR信号有4个（血胆红素升高、肝毒性、谷草转氨酶升高、血碱性磷酸酶升高）；未在药品说明书中出现的可疑ADR信号有5个，分别为肝衰竭、高血氨症、脂肪性肝炎、肝脂肪变性和急性肝衰竭。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.06.13.T005表5FOLFOX方案和FOLFIRI方案的肝毒性ADR信号方案PT例数占比/%ROR（95%CI）PRR（95%CI）FOLFOX方案HSOS6715.12104.01（81.33，133.02）102.01（79.99，130.10）高血氨症a5712.8777.54（59.48，101.09）76.28（58.66，99.18）肝性脑病a4510.1626.51（19.73，35.62）26.17（19.52，35.09）血胆红素升高327.225.89（4.15，8.34）5.84（4.13，8.26）谷丙转氨酶升高255.642.78（4.12，1.87）2.77（4.09，1.87）肝衰竭a245.4211.13（7.45，16.65）11.06（7.41，16.51）谷草转氨酶升高194.292.47（1.57，3.88）2.46（1.57，3.86）肝炎a173.844.46（2.77，7.18）4.44（2.76，7.14）药物诱导的肝损伤163.614.23（2.59，6.92）4.22（2.58，6.88）血碱性磷酸酶升高122.713.18（1.81，5.61）3.18（1.80，5.59）肝硬化a102.263.85（2.07，7.16）3.84（2.07，7.14）急性肝衰竭a81.813.68（1.84，7.38）3.68（1.84，7.36）肝毒性81.812.31（1.15，4.62）2.31（1.15，4.61）肝细胞损伤a71.582.71（1.29，5.68）2.70（1.29，5.67）脂肪性肝炎a40.9062.40（23.16，168.15）62.33（23.15，167.84）肝萎缩a40.9049.87（18.55，134.09）49.81（18.54，133.84）结节状再生增生40.9033.10（12.35，88.75）33.06（12.34，88.59）间接胆红素升高a30.6826.10（8.37，81.40）26.08（8.37，81.28）非酒精性脂肪肝a30.6818.90（6.07，58.85）18.89（6.07，58.77）缺血性肝炎a30.6816.92（5.44，52.67）16.91（5.44，52.59）肝纤维化30.685.88（1.89，18.25）5.87（1.89，18.23）肝坏死a30.684.55（1.47，14.14）4.55（1.47，14.12）FOLFIRI方案肝衰竭a1914.849.91（6.30，15.59）9.79（6.24，15.34）高血氨症a1310.1643.73（25.28，75.63）43.32（25.13，74.69）脂肪性肝炎a97.03368.90（188.44，722.20）366.47（187.67，715.60）肝脂肪变性a97.039.29（4.82，17.89）9.23（4.8，17.74）血胆红素升高97.034.19（2.18，8.07）4.17（2.17，8.01）肝毒性86.255.89（2.94，11.80）5.86（2.93，11.72）急性肝衰竭a75.478.21（3.91，17.27）8.18（3.9，17.15）谷草转氨酶升高75.472.31（1.10，4.86）2.30（1.10，4.83）血碱性磷酸酶升高43.132.69（1.01，7.19）2.69（1.01，7.16）a：单药药品说明书未收录3讨论FOLFOX方案和FOLFIRI方案所致肝毒性类型有明显差异：研究显示，与未接受化疗相比，奥沙利铂与患者的窦性扩张相关，伊立替康则与患者的脂肪性肝炎相关[2]。在2017年的一项回顾性研究中，所有患者均在接受以奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗方案后进行了结直肠癌肝转移切除术，临床观察显示，其HSOS和结节再生性增生在停药9个月后消失，而肝脂肪变性和脂肪性肝炎持续存在[8]。近期研究表明，肝脂肪变性可能不会影响结直肠癌肝转移患者的生存[9―10]，但脂肪性肝炎是否会增加结直肠癌肝转移患者的死亡率尚存有争议[2,11]。此外，肝脂肪变性和脂肪性肝炎的可逆性程度还需要进一步研究。在本研究中，FOLFOX方案的肝毒性安全信号主要与HSOS、结节状再生增生、药物诱导的肝损伤、血胆红素升高等相关，FOLFIRI方案则主要与脂肪性肝炎、肝脂肪变性、血胆红素升高、肝毒性等相关，与以往文献报道基本相符[12―13]。FOLFIRI方案可见胆红素升高的安全信号，符合伊立替康药品说明书“胆红素超过正常值上限1.5倍的患者禁用”这一禁忌。奥沙利铂药品说明书指出，“对肝功能异常者不需要进行特别的剂量调整”，显示出该药较好的肝脏安全性。本研究中，FOLFOX方案的肝毒性ADE报告数（443份）明显多于FOLFIRI方案（128份），一方面考虑与奥沙利铂药品说明书提示的“联合化疗方案可致患者肝毒性增加”有关，另一方面可能是由于伊立替康有胆红素相关的使用禁忌，使得医师优先选择FOLFOX方案进行治疗。肝活检是诊断脂肪性肝炎的“金标准”[14]，但手术操作复杂、具有侵入性，存在患者拒绝检查的情况，导致脂肪性肝炎的发生率可能被低估。FOLFOX方案联合贝伐珠单抗不仅可以增强单药疗效，还可降低肝窦损伤和血小板减少的发生率[15―17]。虽然，西妥昔单抗和帕尼单抗在临床上已应用多年，但目前尚无其致肝损伤的相关数据，故无法排除药物联用可能产生的影响。本研究通过FAERS数据库获得了真实世界FOLFOX方案和FOLFIRI方案的ADE数据。与临床试验相比，本研究具有样本量大、观察时间长的优势。然而，本研究仍存在一定的局限性：（1）ADE数据主要来源于北美洲、欧洲国家，亚洲国家上报数据占比低，不能准确反映亚洲人群的安全信息；（2）FAERS数据库是自发呈报系统，上报的ADE信息存在一定的主观性，且存在因果关系不确定、信息不完整或缺失等不足，可能会造成研究结果偏倚；（3）比例失衡法存在局限性，尚不能避免假阳性信号的产生。综上所述，本研究分别挖掘出FOLFOX方案和FOLFIRI方案单药药品说明书未提及的安全信号13、5个。FOLFOX方案和FOLFIRI方案所致肝毒性类型不同，临床应在使用前做好用药评估，使用中加强肝功能监测，切实保障患者的用药安全。