类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性系统性自身免疫性疾病。RA患者的组织病理学改变包括炎症细胞浸润、血管翳形成、关节软骨破坏和骨基质破坏，最终导致关节畸形和功能丧失[1]。关节软骨是由软骨细胞组成的结缔组织，可以减少关节摩擦并在关节中充当减震器，因此，改善关节软骨破坏对RA的治疗具有重要影响。尽管RA的临床治疗取得了长足进展，但现有软骨损伤的治疗效果并不令人满意，对软骨的治疗仍然是临床治疗的一个挑战[1]。中药因具有多成分、多靶点、高活性、少副作用等特点，在改善RA软骨破坏方面具有较好的应用效果。基于此，笔者查阅相关文献，归纳总结中药及其活性成分改善RA软骨破坏的作用机制，为开发新型抗RA软骨破坏药物提供参考。1RA软骨破坏的机制目前，已知多种细胞因子参与了RA软骨破坏的病理过程，如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-1β和IL-6可通过促进炎症反应和增加软骨细胞的凋亡导致软骨降解[2]。多种信号通路也参与了软骨的破坏，如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B （phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信号通路可影响软骨细胞的凋亡和自噬，核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路可通过上调基质金属蛋白酶3（matrix metalloprotei- nase-3，MMP-3）、MMP-9和MMP-13的表达，导致关节滑膜、软骨破坏和骨侵蚀[3―4]。非编码RNA也可影响软骨破坏，微小RNA可促进软骨细胞凋亡和软骨降解[5]。有研究显示，成纤维样滑膜细胞既可支持炎症过程又可通过增强附着软骨、侵袭基质和合成降解酶的能力产生破坏关节软骨的病理反应[6]。由此可知，RA软骨的破坏机制十分复杂，具有基因、蛋白和细胞多层面的特点，具体的破坏机制目前尚未完全明确，仍需进一步研究。2中药及其活性成分调控RA软骨破坏的相关因子与通路2.1调控炎症因子四妙丸是由黄柏、苍术、牛膝和薏苡仁组成的传统方剂，具有清热除湿的功效，因此常被用作抗风湿药物。四妙丸能明显减轻Ⅱ型胶原诱导性关节炎（collagenⅡ- induced arthritis，CIA）模型大鼠（为RA相关研究的常用动物模型）的关节炎症状，抑制软骨侵蚀，降低大鼠血清中TNF-α、IL-1β、C反应蛋白、血清溶血凝脂酶自分泌蛋白和溶血磷脂酸水平，抑制滑膜组织中促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路活性和促炎细胞因子的产生，从而减轻软骨损伤[7]。藏红花素是藏红花中的主要活性成分，具有抗氧化和抗炎作用，可通过调节RA模型大鼠血清中酶促和非酶促炎症细胞因子的水平，如MMP-13、MMP-3、MMP-9、TNF-α、IL-1β、NF-κB、IL-6和前列腺素E2等，改善RA软骨破坏[8]。伞形酮是银杏叶香豆素衍生物，具有抗炎、抗氧化和免疫调节作用，可通过降低细胞因子（如TNF-α、IL-17、IL-1β和IL-6）水平来抑制软骨破坏和关节炎症[9]。苦参碱是从苦参中提取的一种生物碱，可抑制IL-1β的激活，降低成纤维样滑膜细胞中炎症因子IL-6、TNF-α、IL-8、MMP-1、MMP-3和MMP-13的表达水平，从而改善软骨破坏[10]。2.2调控相关通路2.2.1PI3K/Akt信号通路青蒿琥酯是从青蒿中提取的青蒿素的半合成衍生物。研究显示，青蒿琥酯可通过抑制PI3K/Akt信号通路活性，下调促凋亡基因（如Bax）水平，上调自噬基因（如LC3-I、LC3-II、Becline-1）和抗凋亡基因（Bcl2、Bcl-xl）水平，促进软骨细胞自噬，从而改善RA软骨破坏[11]。姜黄素是从姜黄根茎中提取的一种多酚，具有多种药理学特性[12]，可通过抑制PI3K/Akt信号通路活性，诱导成纤维样滑膜细胞凋亡，从而改善CIA模型小鼠的关节炎症和软骨破坏[13]。白藜芦醇是从虎杖等中药中提取的一种非黄酮类多酚化合物，可通过抑制成纤维样滑膜细胞中PI3K/Akt信号通路活性，减少IL-1β和MMP-3的产生，从而发挥抗炎作用，改善软骨破坏[14]。黄芪多糖是蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根经提取、浓缩、纯化而成的水溶性杂多糖，可通过调节PI3K/Akt/雷帕霉素靶蛋白信号通路，促进成纤维样滑膜细胞凋亡，从而发挥抗炎作用，缓解软骨损伤[15]。槲皮素常见于甘草、柴胡等中药，可通过PI3K/Akt信号通路抑制CIA模型大鼠关节滑膜组织中血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A， VEGF-A）的表达，从而发挥抗新生血管生成作用，减轻CIA模型大鼠关节炎症、滑膜增生、血管翳形成和骨质破坏，进而改善软骨破坏[16]。白仙风汤剂主要由白芍、炙甘草、青风藤和威灵仙组成，可通过PI3K/Akt信号通路，抑制关节软骨组织中磷酸化PI3K、Akt蛋白和凋亡蛋白剪切型胱天蛋白酶3（cleaved-caspase 3）、cleaved-caspase 8以及IL-6、MMP-9、IL-1β、TNF-α蛋白的表达，从而改善软骨破坏[17]。霍山石斛多糖可通过抑制PI3K/Akt信号通路的激活，抑制MMP-2、MMP-3、MMP-8和MMP-9的表达，缓解滑膜增生对软骨和骨的侵蚀，从而改善小鼠RA[18]。2.2.2Wnt/β-catenin信号通路二烯丙基三硫（diallyl trisulfide，DATS）是从大蒜鳞茎中提取的有效成分，具有抗炎、抗氧化等作用[19]；其可通过抑制NF-κB、Wnt信号通路活性，改善RA软骨破坏[20]。有研究显示，红景天可以通过Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路抑制成纤维样滑膜细胞的增殖，减轻炎症反应，从而改善软骨破坏[21]。防己地黄汤由防己、黄芪、白术、甘草、生姜和大枣组成。研究显示，患者经防己地黄汤治疗后血清中Wnt-3α、人骨形态发生蛋白2、β-catenin表达水平均明显降低，炎症反应减轻，软骨破坏改善[22]。另有研究发现，艾灸可降低RA患者血清中IL-1β含量，使软骨组织中 β-catenin、MMP-3表达水平降低，细胞外基质与软骨降解减少，从而改善RA患者的软骨病变[23]。2.2.3NF-κB信号通路研究显示，姜黄素可通过激活自噬和抑制NF-κB信号通路减轻IL-1β诱导的关节软骨细胞凋亡，对RA软骨破坏有很好的改善作用[24]。银杏内酯B是从银杏叶中提取的一种化合物，研究显示，银杏内酯B可减少CIA模型小鼠血清中MMP-3和MMP-13的表达，并通过抑制NF-κB信号通路减轻RA软骨破坏[25]。蓝萼乙素是从香茶菜中分离出来的活性物质，可靶向p65，抑制NF-κB信号通路的激活，减轻炎症反应，从而改善RA的软骨破坏[26]。芍药苷来源于芍药根、牡丹根、紫牡丹根等，可减弱CIA模型动物滑膜组织中Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶的活性，抑制磷酸化肌球蛋白轻链磷酸酶靶亚基1、磷酸化NF-κB p65（p-NF-κB p65）蛋白的表达，从而阻断NF-κB发生核移位，进而减轻RA引起的滑膜增生和软骨破坏[27―28]。研究显示，槲皮素可通过抑制NF-κB活性，减少炎症环境下大鼠软骨细胞内MMP-13的产生、基质降解和细胞凋亡，从而发挥保护软骨的作用[29]。甘草附子汤由甘草、附子、白术和桂枝组成，可抑制CIA模型小鼠踝关节内NF-κB p65、p-NF-κB p65、kappa B抑制因子激酶α/β（inhibitor of kappa B kinase α/β，IKKα/β）和磷酸化IKKα/β（p-IKKα/β）的表达，调控NF-κB信号通路的激活，进而改善CIA模型小鼠的软骨破坏[30]。2.2.4MAPK信号通路一氧化氮和活性氧等是引起软骨细胞凋亡的主要炎症介质[31]，MAPK信号通路能通过促进软骨细胞合成一氧化氮和活性氧，诱导线粒体损伤和胱天蛋白酶活化，促进凋亡小体形成，进而诱导软骨细胞凋亡[32]。雷公藤甲素是从中药雷公藤中分离得到的二萜环氧化物，可抑制JNK/MAPK信号通路活性，改善成纤维样滑膜细胞对软骨的侵袭[33―34]。薏苡仁酯是薏苡仁的提取物，可通过下调瘦素/MAPK/NF-κB信号通路活性，减少MMP-3、MMP-13蛋白的表达，从而发挥保护软骨的作用[35]。芍甘附子汤由芍药、甘草、附子组成，可通过调节MAPK信号通路，降低CIA模型大鼠关节滑膜中细胞外调节蛋白激酶和P38蛋白的磷酸化水平，降低血清中C反应蛋白、TNF-α、IL-17水平，改善踝关节滑膜炎症、血管增生及软骨破坏[36]。2.2.5JAK/STAT3/VEGF信号通路桂枝芍药知母汤由桂枝、芍药、甘草、麻黄、生姜、白术、知母、防风和附子组成。李楠等[37]研究发现，桂枝芍药知母汤可通过JAK 2激酶/信号转导和转录激活因子3（Janus kinase 2/signal transduction and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）信号通路抑制MMP-1、MMP-3、MMP-9和MMP-13的表达，改善关节软骨破坏。痹祺胶囊由马钱子粉、地龙、党参、茯苓、白术、甘草、川芎、丹参、三七和牛膝组成。徐艳明等[38]研究发现，痹祺胶囊可通过JAK/STAT信号通路抑制TNF-α、VEGF和IL-1β的表达，减轻RA模型大鼠的炎症反应和软骨损伤。风湿宁对RA的治疗作用是通过调节JAK3/STAT3信号通路，增强滑膜细胞自噬，抑制滑膜细胞增殖，从而减轻病理状态下滑膜细胞持续增生对关节软骨和骨组织的侵蚀[39]。黄芩苷是黄芩干燥根中提取分离出来的一种黄酮类化合物，可通过抑制JAK1/STAT3途径的活化抑制炎症反应，从而改善RA模型大鼠的软骨损伤[40]。研究显示，红茴香注射液可通过下调JAK2、STAT6蛋白的表达，改善RA模型小鼠的炎症反应，从而保护软骨[41]。断藤益母汤由南蛇藤、黑骨藤、续断和益母草组成，可通过抑制VEGF信号通路激活，显著改善CIA模型小鼠的关节肿胀症状，抑制关节炎血管翳形成，减轻关节软骨的破坏程度[42]。2.3调控微小RNA微小RNA是一类长度约20个核苷酸的短链非编码RNA分子。资木瓜总皂苷是从资木瓜中提取的有效成分，可通过抑制肥大细胞外泌体miR-20的表达保护软骨细胞[5]。独活寄生汤由独活、桑寄生、杜仲等组成，可通过影响Bcl-2、Bax、caspase-3和caspase-9表达，下调软骨细胞中miR-98的表达，从而增强软骨细胞活性，保护软骨[43]。断藤益母汤可通过上调miR-337-3p表达，抑制VEGF信号通路的活性，减少CIA模型小鼠血管翳的生成，从而发挥保护软骨的作用[44]。2.4调控成纤维样滑膜细胞目前认为成纤维样滑膜细胞在RA的发病机制中起关键作用：既支持炎症过程，又可通过增强附着软骨、侵袭基质和合成降解酶的能力产生破坏关节软骨的病理反应；许多细胞因子、趋化因子和生长因子刺激成纤维样滑膜细胞迁移和合成大量MMPs（如MMP-1、MMP-3、MMP-13），这些被认为是软骨基质分解的重要因素[6,45―46]。新橙皮苷是从柑、橘中提取的一种黄酮类物质，可抑制IL-1β、IL-6、MMP-9、MMP-13等细胞因子的表达，诱导成纤维样滑膜细胞凋亡，从而减轻该细胞对软骨的破坏[47]。益母草碱提取自细叶益母草的叶或艾蒿益母草的全草，可抑制成纤维样滑膜细胞中IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-3的表达及分泌，从而减轻滑膜炎症以及关节软骨和骨质的破坏[48]。昆母汤由昆明山海棠和益母草组成，可抑制成纤维样滑膜细胞的增殖以及炎症因子IL-1β、IL-6、MMP-3的表达，从而减轻滑膜炎症和软骨破坏[49]。3结语RA是临床上较为严重的慢性自身免疫性疾病，由于RA软骨损伤的发病机制尚未完全明确，致使治疗RA软骨破坏的药物研发受到阻碍，给患者的治疗带来了极大的困难。因此，寻找一种副作用少、能有效治疗RA软骨破坏的药物具有重要意义。中药及其活性成分改善RA软骨破坏的研究显示，四妙丸、藏红花素和伞形酮可通过调控相关炎症因子来改善RA模型动物的软骨破坏；青蒿琥酯、姜黄素、白藜芦醇、黄芪多糖、槲皮素和白仙风汤剂可通过抑制PI3K/Akt信号通路来改善RA模型动物的软骨破坏；红景天和防己地黄汤可通过影响Wnt/β-catenin信号通路来改善RA模型动物的软骨破坏；银杏内酯B、芍药苷、槲皮素和甘草附子汤可通过影响NF-κB信号通路来改善RA模型动物的软骨破坏；雷公藤甲素、薏苡仁酯和芍甘附子汤可通过影响MAPK信号通路来改善RA模型动物的软骨破坏；桂枝芍药知母汤、痹祺胶囊、黄芩苷和断藤益母汤可通过影响JAK/STAT3/VEGF信号通路来改善RA模型动物的软骨破坏；资木瓜总皂苷、独活寄生汤和断藤益母汤可通过调控微小RNA来改善RA模型动物的软骨破坏；新橙皮苷、益母草碱和昆母汤可通过调控成纤维样滑膜细胞来改善RA模型动物的软骨破坏。虽然目前中药及其活性成分在改善RA软骨破坏方面具有一定效果，但相关研究仅仅基于调控相关炎症因子、微小RNA、成纤维样滑膜细胞等，且大多数停留在实验阶段，并未进行相关临床试验，尚不能客观评价中药改善RA软骨破坏的临床疗效。由此可知，中药用于治疗RA软骨破坏依然面临诸多挑战，因此，后续应深入研究中药及其活性成分治疗RA软骨破坏的物质基础和作用机制，在体外实验和体内动物实验的基础上，加强相关临床试验，以期为开发新型抗RA软骨破坏药物提供依据。