颅内恶性肿瘤的发病率和病死率均位居我国儿童恶性肿瘤前列[1]。长期反复穿刺静脉输注药物带来的痛苦是困扰恶性肿瘤患儿生活的一个难题。为解决此问题，新的输液技术应运而生。经外周穿刺中心静脉导管（peripherally inserted central catheter，PICC）能够实现长期反复静脉输液，目前广泛应用于临床[2]。植入式静脉输液港（totally implantable venous access ports，TIVAP）是一种全植入皮下、长期留置在体内的闭合静脉输液装置，可进一步提高患儿生活质量，因而近年来正逐渐被许多医疗机构接受并应用[3]。近期有研究报道，应用不同的静脉输液装置给药可能影响药物治疗的有效性与安全性[4]，但目前相关证据有限，结论尚不明确。甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）为治疗颅内恶性肿瘤常用的抗肿瘤药物之一，其在患者体内的个体效果差异较大，给药期间需监测血药浓度以保障药物治疗的安全性[5]。本研究以MTX的血药浓度为出发点，采用回顾性方法收集本院经PICC、TIVAP给予大剂量MTX（high-dose MTX，HD-MTX）的患儿血药浓度及不良事件信息，比较经上述2种装置给予HD-MTX的安全性，为促进合理用药提供参考。1资料与方法1.1病例来源收集本院儿科自2018年7月至2022年4月收治的颅内恶性肿瘤病例。本研究的纳入标准为：（1）年龄＜18岁；（2）HD-MTX为首轮化疗中首次应用；（3）经PICC或TIVAP给药；（4）接受MTX血药浓度监测。本研究的排除标准为：（1）HD-MTX给药前及给药期间使用影响MTX血药浓度的药物（包括质子泵抑制剂、非甾体抗炎药等）；（2）HD-MTX治疗前及治疗期间使用影响白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白含量的药物；（3）病例资料缺失。本研究经本院医学伦理委员会批准，批件号为sjtkyll-lx-2020（59）。1.2研究方法1.2.1资料收集收集患儿的性别、年龄、身高、体质量、诊断、HD-MTX给药日距离首次化疗首日的时间、住院天数、MTX剂量、静脉输液装置类型、MTX给药第1天与第2天的液体入量等基本资料，MTX给药后24 h和42 h的血药浓度，HD-MTX治疗前后外周血白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白含量、血肌酐含量（4项血常规+肾功能指标监测的具体时间点为：MTX给药前1 d、给药后第2天，之后每天监测至出院），消化道、黏膜、血液系统、肾功能和神经系统的不良反应发生情况，导管相关并发症表现（包括导管相关性感染、输液部位渗液、导管堵塞、导管内血栓形成、导管移位）。按照文献[6]估算患儿体表面积（body surface area，BSA），根据Schwartz公式[7]估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。1.2.2静脉输液装置置入方法静脉输液装置于首次化疗时置入。PICC由贵要静脉置入，走行于腋静脉、锁骨下静脉。TIVAP的输液管路经颈内静脉穿刺置入；锁骨下另作切口，置入港体。1.2.3MTX给药方案MTX剂量为4～5 g/m2，静脉滴注给药。先给予患儿碳酸氢钠注射液静脉滴注，当其尿液pH值≥7.0时开始静脉滴注MTX。将MTX总剂量的1/10在30 min内快速静脉滴注，剩余剂量在23.5 h内均匀静脉滴注，同时给予充分碱化、水化。MTX给药开始后42 h静脉滴注亚叶酸钙进行解救，剂量为10～20 mg，q6 h，共6～8次；同时根据MTX血药浓度调整亚叶酸钙剂量。1.2.4MTX血药浓度监测方法基于临床诊疗经验及相关研究[8]，分别于MTX静脉滴注开始后24、42 h于患儿给药部位对侧手臂静脉采血1～2 mL。血液标本以 3 000 r/min离心10 min，分离上清液，应用全自动化学发光仪（美国雅培公司生产）测定MTX血药浓度。如MTX 42 h血药浓度≥1 μmol/L，则每隔8～24 h监测一次，直到MTX血药浓度＜1 μmol/L。1.2.5药物不良反应判定标准以美国卫生和公共服务部发布的常见不良反应事件评价标准5.0版（CTCAE v5.0）为依据，对患儿消化道、黏膜、血液系统、肾功能、神经系统发生的不良反应进行判定。1.3统计学方法应用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，采用t检验比较差异；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon秩和检验比较差异。计数资料以例数或百分率（%）表示，采用χ2检验或Fisher精确检验比较差异。应用多因素线性回归分析MTX血药浓度的影响因素。检验水准α＝0.05。2结果2.1基本资料按纳入及排除标准，共纳入病例107例。其中，男性患儿62例，女性患儿45例；年龄1～15岁，中位年龄为2岁；诊断为髓母细胞瘤64例、室管膜瘤30例、星形细胞瘤4例、松果体母细胞瘤2例、松果体实质瘤1例、原始神经外胚瘤1例、顶枕叶恶性肿瘤1例、额颞叶恶性肿瘤1例、脑胶质瘤1例、神经母细胞瘤1例、非典型畸胎瘤1例。按静脉输液装置类型分组，分为PICC组65例、TIVAP组42例。PICC组与TIVAP组患儿的基本资料见表1。由表1可知，两组患儿间年龄和BSA的差异具有统计学意义（P＜0.05），故后期采用多因素线性回归分析方法对其进行了校正。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.07.14.T001表1PICC组与TIVAP组患儿的基本资料组别n年龄[M（P25，P75）]/岁男性患儿/例（%）BSA[M（P25，P75）]/m2MTX剂量[M（P25，P75）]/（g/m2）基线eGFR（x±s）/[mL/（min·1.73 m2）]给药第1天液体入量（x±s）/（mL/m2）给药第2天液体入量（x±s）/（mL/m2）HD-MTX给药日距离首次化疗日的时间[M（P25，P75）]/dPICC组653.00（2.00，7.50）38（58.46）0.66（0.56，1.10）4.75（4.49，4.92）167.21±31.553 432.03±624.884 966.67±964.1820（15.50，37.50）TIVAP组422.00（1.00，2.00）a24（57.14）0.55（0.48，0.59）a4.74（4.44，4.95）162.83±23.003 636.46±862.895 346.24±1 142.9020（18.75，28.00）a：与PICC组比较，P＜0.052.2MTX血药浓度监测结果及影响因素分析2.2.1两组患儿MTX血药浓度比较所有患儿给药后24 h的MTX血药浓度（C24 h水平）均值为（111.72±55.74）μmol/L，给药后42 h的MTX血药浓度（C42 h水平）均值为（1.02±2.45） μmol/L。TIVAP组患儿的C24 h水平显著高于PICC组（P＜0.05），见表2。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.07.14.T002表2PICC组与TIVAP组的MTX血药浓度比较[（x±s，μmol/L）]组别nC24 h水平C42 h水平PICC组65102.45±48.771.17±3.02TIVAP组42126.87±61.99a0.81±0.86a：与PICC组比较，P＜0.052.2.2MTX血药浓度的影响因素分析以MTX C24 h水平为因变量，年龄、性别（男＝1，女＝2）、BSA、MTX剂量、给药前eGFR、给药第1天液体入量、给药第2天液体入量、HD-MTX给药日距离首次化疗日的时间、静脉输液装置（PICC＝1，TIVAP＝2）为自变量，进行单因素线性回归分析；之后纳入单因素分析中P＜0.10的变量（见表3），使用逐步回归法进行多因素线性回归分析。结果显示，经TIVAP给药与MTX C24 h水平升高相关（P＜0.05），见表4。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.07.14.T003表3MTX C24 h水平影响因素的单因素分析结果变量βSEt年龄－0.020.02－0.68性别（男）－0.020.16－0.13BSA0.070.260.25MTX剂量0.110.210.51基线eGFR－0.01a0.01－1.84给药第1天液体入量－0.010.010.11给药第2天液体入量0a02.15HD-MTX给药日距离首次化疗日的时间001.46静脉输液装置（TIVAP）0.35a0.162.21a：P＜0.1010.6039/j.issn.1001-0408.2023.07.14.T004表4MTX C24 h水平影响因素的多因素分析结果变量βSEt常量4.810.1048.26静脉输液装置（TIVAP）0.36a0.162.17基线eGFR－0.17－1.71给药第2天液体入量0.181.82a：P＜0.052.2.3两组患儿药物不良反应及导管相关并发症发生率比较共有70例患儿发生药物不良反应，总发生率为65.42%。其中消化道不良反应4例，黏膜炎4例，白细胞计数降低40例，血红蛋白含量降低52例，中性粒细胞计数降低24例，血肌酐升高1例，神经系统不良反应2例（由于每位患儿在治疗期间很可能发生多个不良反应，所以会出现“发生不良反应患儿”的例数总和超过该组患儿例数的情况，也会出现每个不良反应的例数相加大于合计的情况，下同），发生率分别为3.74%、3.74%、37.38%、48.60%、22.43%、0.93%、1.87%。共有9例患儿出现导管相关并发症，总发生率为8.41%。其中导管相关性感染3例，导管堵塞1例，输液部位渗液4例，导管内血栓形成2例，导管移位1例，发生率分别为2.80%、0.93%、3.74%、1.87%、0.93%。PICC组与TIVAP组患儿的药物不良反应和导管相关并发症发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表5、表6。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.07.14.T005表5PICC组与TIVAP组患儿的药物不良反应发生率比较[例（%）]组别n消化道不良反应黏膜炎白细胞计数降低血红蛋白含量降低中性粒细胞计数降低血肌酐升高神经系统不良反应合计PICC组654（6.15）2（3.08）21（32.31）28（43.08）15（23.08）1（1.54）2（3.08）40（61.54）TIVAP组420（0）2（4.76）19（45.24）24（57.14）9（21.43）0（0）0（0）30（71.43）10.6039/j.issn.1001-0408.2023.07.14.T006表6PICC组与TIVAP组患儿的导管相关并发症发生率比较[例（%）]组别n导管相关性感染导管堵塞输液部位渗液导管内血栓形成导管移位合计PICC组652（3.08）1（1.54）4（6.15）2（3.08）1（1.54）8（12.31）TIVAP组421（2.38）0（0）0（0）0（0）0（0）1（2.38）2.2.4两组患儿住院天数比较两组患儿平均住院天数为（5.08±3.95） d，其中PICC组平均住院天数为（4.74±2.56） d，TIVAP组平均住院天数为（5.62±5.45） d。两组患儿住院天数比较差异无统计学意义（P＞0.05）。3讨论PICC与TIVAP可以减轻静脉穿刺对患儿血管的损伤，达到长期静脉输注化疗药物的目的。现有研究主要就置管操作、维护、并发症方面对TIVAP与PICC的安全性进行比较与探讨[9―10]。而QI等[4]研究发现，甲状旁腺切除术后患者经PICC输注钙剂比经股静脉导管达到正常血钙水平的时间更短，且不良事件的发生率更低。这从一定程度上说明应用不同的静脉输液装置可能会影响药物的治疗效果，但目前证据十分有限。就本研究而言，HD-MTX给药期间需通过MTX血药浓度水平调整解救方案以维持药物治疗的安全、有效，因此本研究选择以MTX血药浓度作为切入点，评估PICC组与TIVAP组MTX治疗的安全性。3.1应用不同静脉输液装置给药对MTX血药浓度及HD-MTX不良反应的影响由于不同研究之间存在异质性，MTX血药浓度的影响因素目前尚未达成一致性结论，大致可分为生理因素（尿液pH、肾功能等）、遗传学因素（基因多态性）和药物相关因素（剂量、给药期间液体出入量、药物相互作用等）[11―14]。本研究应用多因素分析后发现，经TIVAP给药与MTX C24 h水平升高相关。有研究者认为此种差异主要来源于静脉输液装置的管路长度、管径等参数上的差异[15]。TIVAP的导管部分较PICC管径更大、置入长度更短，推测药物可以更迅速地分布于患者体循环中。还有研究认为这可能与管路材料对药物的生物吸附性相关[16]。更深层次的原因仍有待研究。有证据指出，MTX C24 h水平升高与肿瘤患儿口腔黏膜炎、消化道不良反应风险增加相关[17]，并且较高的MTX C24 h水平可能导致MTX排泄延迟增加，间接地增加了不良反应发生风险[18]。本研究中TIVAP组患儿的MTX C24 h水平虽然显著高于PICC组，但两组患儿药物不良反应发生率的差异并无统计学意义，这一方面可能是因为两组间MTX C24 h水平的差异对不良反应的影响程度较低，另一方面还可能与TIVAP组患儿在给药第2天液体入量呈现增加趋势，MTX血药浓度得到有效控制有关。同时，两组患儿平均住院天数的差异亦无统计学意义，说明经TIVAP给药对HD-MTX治疗的安全性影响比较有限。这提示根据MTX血药浓度及时进行个体化解救与对症处理，通常不会导致不良反应风险增加、患儿住院时间延长。3.2应用不同静脉输液装置给药对导管相关并发症发生率的影响PICC具有置管成功率高、操作简单、穿刺损伤小、维护成本较低等优势。但由于有部分导管外露，患者的生活质量会受到一定影响，易发生堵管、感染，活动幅度较大时可能发生导管异常。TIVAP因完全置入体内，对患者日常生活影响较小，弥补了PICC的部分劣势[19]。一项关于儿童静脉输液装置应用的系统评价指出，肿瘤患儿应用TIVAP时发生导管相关性感染、导管内血栓形成、导管堵塞的概率均低于应用PICC时[20]。本研究中虽然TIVAP组患儿导管相关并发症的发生率低于PICC组，但两组间比较差异无统计学意义，这可能与研究样本量较少有关。另外，本研究中TIVAP组患儿导管相关性感染的发生率为2.38%，与既往研究报道相似[21]。虽然皮肤屏障的存在使得TIVAP的导管相关性感染发生率较低，但感染仍然是影响TIVAP使用寿命的主要并发症[22]。临床用药当怀疑发生感染时，应暂停使用TIVAP，尽早针对病原菌给予敏感抗感染药物治疗[23]。综上所述，与PICC给药相比，经TIVAP给予颅内恶性肿瘤患儿HD-MTX虽然可能出现MTX C24 h水平轻微升高，但不良事件未见明显增加。在治疗药物监测指导下，经TIVAP给予HD-MTX是较为安全的选择。但是，本研究为单中心回顾性研究，可能存在人群偏倚和不良反应信息收集不够全面的可能性——首先，受样本量限制，部分不良反应及并发症的病例数较少，未能进一步分析两组间的差异；其次，本研究仅观察了患儿住院期间发生的不良事件，没有对院外发生的不良事件进行评估；此外，由于条件限制，本研究未能全面收集关于输液装置的信息。未来还需进一步研究，以更准确地评估应用不同静脉输液装置给药的安全性。