决奈达隆（dronedarone）是一种脱碘的苯并呋喃衍生物，其抗心律失常作用机制与胺碘酮类似，但由于不含碘而不会引起碘相关的药物不良反应（adverse drug reaction，ADR），被认为优于胺碘酮。该药于2009年7月被美国FDA批准上市，《心房颤动：目前的认识和治疗的建议（2021）》将其推荐用于预防无心力衰竭的稳定性冠心病或瓣膜性房颤复发，且为1A类推荐[1]。2019年11月国产决奈达隆（商品名：达新宁）在国内上市，2022年3月进口决奈达隆（商品名：迈达龙）在国内上市。鉴于该药在国内上市时间短，笔者拟通过检索国内外有关其ADR的个案报道并加以整理和分析，研究其ADR的特点并探讨处理措施，为临床安全用药提供参考。1资料与方法1.1资料来源以“决奈达隆”“迈达龙”“达新宁”“不良反应”“病例”“不良事件”为中文关键词，检索万方数据、中国知网、维普网；以“case”“adverse effects”“adverse drug reaction”“ADR”“AE”“ADV EFF”“multaq”“dronedarone”为英文关键词，检索PubMed数据库，检索时限均为数据库建库起至2022年8月31日。剔除综述、非病例报道、重复报道后，共筛选出决奈达隆的ADR报道26篇，全部为英文文献，涉及27例患者。1.2资料提取与统计学方法采用回顾性分析的方法，对纳入病例进行信息提取，包括：患者年龄、性别、国籍，决奈达隆的用法用量，ADR发生的时间分布、临床表现、治疗措施及转归情况等。采用美国卫生及公共服务部常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版进行ADR严重程度分级，并按系统器官分类（SOC）进行ADR分类，采用Excel软件对上述信息进行统计和描述性分析。2结果2.1决奈达隆的用法用量27例患者中，文献报告了详细用法用量的有15例。其中13例遵照指南使用推荐剂量400 mg，bid；1例为ATHENA试验参与者[2]，剂量也为400 mg，bid；1例为200 mg，bid。另12例患者未明确用法用量。2.2患者年龄、性别、CTCAE等级分布27例患者的年龄为41～86岁，平均年龄为68.8岁，其中60～79岁年龄段发生ADR较多（20例，74.1％），尤其是70～79岁年龄段发生ADR的比例高达48.1%。在性别方面，男性14例，女性13例，数量相差不大。发生ADR患者的性别与年龄分布详见表1。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.07.16.T001表1发生ADR患者的性别与年龄分布年龄/岁男性/例女性/例合计/例构成比/%合计141327100≤492027.450～592027.460～6925725.970～79671348.1≥8021311.1对患者性别、年龄进行CTCAE等级分级整理，可知发生5级事件的患者（3例，11.1%）全部为女性，年龄均为70～79岁；发生4级事件的患者（8例，29.6%）中女性有5例，其中3例年龄为70～79岁；发生3级事件的患者（6例，22.2%）中男性有5例；发生2级事件的患者（3例，11.1%）全部为男性；发生1级事件的患者（7例，25.9%）中女性有4例。1～3级事件在各年龄层均有发生。2.3ADR报道国家分布27例患者分别来源于6个国家，以美国报道最多（16例，59.3％），随后依次是德国4例（14.8%），西班牙、英国、中国各2例（7.4%），法国1例（3.7%）。2.4ADR发生时间分布决奈达隆ADR的发生时间分布较广，最短在服药后20 min即出现低血压休克；最长发生在用药后9个月，经支气管活检诊断为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia，BOOP）。3例患者无详细的ADR发生时间。用药1个月以内ADR发生率较高（16例，59.3%），其中发生在1周以内的ADR多达11例（40.7%）；尚无用药12个月以上的ADR报道。具体情况详见表2。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.07.16.T002表2决奈达隆ADR发生的时间分布用药时间例数构成比/%SOC（例数）不详311.1皮肤和皮下组织疾病（1），心脏疾病（1），医学检查（1）≤1周1140.7肝胆疾病（2），肝胆疾病+肾脏和泌尿系统疾病（1），呼吸道、胸膈和纵隔疾病（1），皮肤和皮下组织疾病（2），肾脏和泌尿系统疾病（1），心脏疾病+肝胆疾病+肾脏和泌尿系统疾病（1），血管病（2），医学检查（1）8 d～1个月518.5呼吸道、胸膈和纵隔疾病（2），皮肤和皮下组织疾病（3）2～6个月622.2肝胆疾病（2），心脏疾病（2），呼吸道、胸膈和纵隔疾病（1），眼部疾病（1）7～12个月27.4肝胆疾病（1），呼吸道、胸膈和纵隔疾病（1）2.5ADR的临床表现分布按SOC，决奈达隆的ADR共计发生30例次，以肝胆疾病发生率最高（7例次，23.3%），其次为皮肤和皮下组织疾病（6例次，20.0%），呼吸道、胸膈和纵隔疾病（5例次，16.7%），心脏疾病（4例次，13.3%），肾脏和泌尿系统疾病（3例次，10.0%），血管病（2例次，6.7%），医学检查（2例次，6.7%），眼部疾病（1例次，3.3%）。多数患者出现的ADR累及单一的系统器官，2例患者累及到多个系统器官，分别为肝胆疾病+肾脏和泌尿系统疾病、心脏疾病+肝胆疾病+肾脏和泌尿系统疾病。具体情况详见表3。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.07.16.T003表3决奈达隆的ADR按SOC的临床表现分布SOC例次构成比/%临床表现（例数）眼部疾病13.3视神经障碍（1）血管病26.7低血压（1）、血管炎（1）医学检查26.7QT间期延长（1）、转氨酶升高（1）肾脏和泌尿系统疾病310.0急性肾损伤（3）心脏疾病413.3室上性心动过速（1）、室性心动过速（1）、室性心律失常（1）、心力衰竭（1）呼吸道、胸膈和纵隔疾病516.7肺炎（5）皮肤和皮下组织疾病620.0斑丘疹（1）、光敏反应（4）、中毒性表皮坏死松解症（1）肝胆疾病723.3肝功能衰竭（7）2.6治疗措施及转归情况27例患者中有3例发生死亡。其中，1例为肝胆疾病，表现为肝功能衰竭，转氨酶、胆红素升高，并出现肝性脑病、腹水、低蛋白血症、门脉高压；治疗上立即停药，使用皮质醇、白蛋白、利福昔明等进行治疗，但患者最终因消化道出血死亡。1例为呼吸道、胸膈和纵隔疾病，诊断为BOOP；经甲泼尼龙、广谱抗生素及机械通气治疗，最终因呼吸衰竭死亡。1例为中毒性表皮坏死松解症，患者经历发热、躯干背侧出现乳白色皮疹和小而松弛的水疱，进展为背部、臀部和颈部严重表皮松解（约占体表面积的30%），伴有口腔、舌头溃疡，合并肝、肾功能衰竭；给予对症治疗、肠外营养、抗菌药物等治疗但无效，最终死亡。详细情况见表4。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.07.16.T004表4发生ADR患者的临床表现、治疗措施及转归情况SOC患者编号ADR发生时间临床表现治疗措施结局肝胆疾病1[3]6个月肝功能衰竭、转氨酶及胆红素升高、肝性脑病、低蛋白血症、腹水、门脉高压、消化道出血停药、皮质醇、白蛋白、乳糖醇、利福昔明消化道出血，死亡2[4]4 d肝功能衰竭、腹痛、呕吐、凝血障碍、肝酶升高停药、维生素K1、冷冻血浆24 d后恢复正常3[5]8个月肝功能衰竭、疲劳、恶心、转氨酶升高、胆红素33.5 mg/dL、轻度肝性脑病，病理结果为融合性和桥接性坏死伴胆汁淤积停药好转4[6]6个月肝功能衰竭、疲劳、高胆红素血症、肝性脑病、肝腺泡广泛坏死、大量小管和胆管胆汁淤积、混合性细胞炎症浸润和胆管增生停药、类固醇治疗无效，肝移植手术成功，患者康复5[7]5 d肝功能衰竭、疲劳、腹痛、恶心、AST1 600 U/L、ALT 1 791 U/L、白蛋白2.5 g/dL停药、支持治疗5 d后好转肝胆疾病+肾脏和泌尿系统疾病6[8]2 d肝功能衰竭、肾功能衰竭、疲劳、ALT 3 155 IU/L、AST 3 930 IU/L、总胆红素2.4 μmol/L、INR 6.1、血肌酐5.38 mg/d停药、对症支持治疗4 d后好转呼吸道、胸膈和纵隔疾病7[9]2周呼吸困难、干咳、发烧，肺右侧中上部区域明显实变、左侧实变停药、抗菌药物、甲泼尼龙2周后好转8[10]1个月BOOP、呼吸困难、肺部不同程度的啰音和菱形杂音、颈静脉扩张、弥漫性肺泡损伤停药、抗生素、利尿剂、肺活检、甲泼尼龙、无创正压通气好转出院9[11]6 d呼吸困难，CT显示符合BOOP停药、广谱抗生素、机械通气、甲泼尼龙冲击治疗好转10[11]9个月BOOP、呼吸困难、呼吸衰竭停药、机械通气、广谱抗生素、甲泼尼龙死亡11[12]70 d呼吸困难、干咳、消化不良，活检示肺泡组织中有大量泡沫细胞和成纤维细胞停药、活检好转皮肤和皮下组织疾病12[13]1个月光敏反应，严重日晒后颈部前下部、胸部上部和颈部出现瘙痒性红色停药、倍他米松二丙酸软膏2周后皮疹消失13[14]1个月光敏反应，阳光下颈部、胸部和前臂出现瘙痒性红色停药2周后皮疹消失14[15]不详光敏反应，光照部位出现瘙痒皮疹，耳朵、颈部、双侧手臂和大腿出现弥漫性红斑继续服药、穿高领长袖衬衫、防晒霜、戊酸倍他米松乳膏好转15[16]4周光敏反应，脸、脖子和手背发红、肿胀、瘙痒、水肿，肝酶升高，皮肤损伤持续3～4周停药、类固醇软膏和抗组胺药6周后愈合，整个夏天对光敏感性增加16[17]5 d下肢瘙痒性斑丘疹、发热停药15 d后临床症状缓解17[18]5 d中毒性表皮坏死松解症，背部、臀部和颈部严重表皮松解（约占体表面积的30%），急性肾损伤，肝功能衰竭，发热，斑状皮疹、水疱，口腔、舌头溃疡，肝酶升高，低蛋白血症，INR升高停药、镇痛、经验性抗菌药物、肠外营养液、白蛋白死亡肾脏和泌尿系统疾病18[19]5 d急性肾损伤、口渴、尿颜色浅、少尿、水肿停药、血液透析1次肾功能好转心脏疾病19[20]不详完全性左束支传导阻滞、QT间期延长、反复发作的自终止TdP、失代偿性充血性心力衰竭停药、地高辛0.5 mg、呋塞米40 mg、ICD置入ICD后好转20[21]6个月室上性心动过速、心悸、呼吸急促、恶心，心率230次/min射频消融，后续服用决奈达隆+β受体阻滞剂治疗好转21[22]3个月室性早搏、QT间期延长、疲劳、心悸、一度房室传导阻滞、二度Ⅰ型房室传导阻滞停药3周后好转心脏疾病+肝胆疾病+肾脏和泌尿系统疾病22[23]3 d慢性心力衰竭急性发作、血肌酐2.6 mg/dL、ALT 3 282 U/L、总胆红素4.1 mg/dL、INR从3.4升至5.8停药、地高辛、米力农、维生素K入院第20天好转出院血管病23[24]20 min低血压休克停药、NS、ICU去甲肾腺素1日3 d后好转出院24[25]6 d白细胞破坏性血管炎，心悸、呼吸急促、灼烧感，胸部和腹部散在紫癜性病变、瘀斑，下肢有暗沉的色素沉着，紫癜区域有压痛的溃疡、结痂和少量大疱停药、抬高腿部、加压袜、氯倍他索洗剂好转出院眼部疾病25[26]2个月神经障碍、闪烁和漂浮物感、右眼视力20/30并逐步加重、右眼疼痛逐渐加重为持续剧烈疼痛、右侧视盘水肿、右侧传入瞳孔缺损停药随访2年，右眼视力20/400，视觉诱发电位无变化医学检查26[27]不详肝酶升高，AST 98 IU/L、ALT 101 IU/L停药好转27[28]1 dQRS时限延长停药第2天心电图恢复正常AST：谷草转氨酶（aspartate aminotransferase）；ALT：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase）；INR：国际标准化比值（international normalized ratio）；TdP：尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes）；ICD：植入型心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillators）；NS：生理盐水（normal saline）；ICU：重症监护室（intensive care unit）3讨论3.1决奈达隆ADR与患者年龄、性别、国家的关系房颤的患病率和发病率随年龄增长逐步提高，且各年龄段男性均高于女性[1]。从本研究收集的病例来看，决奈达隆发生ADR的平均年龄为68.8岁，主要集中在60～79岁；男性与女性病例数量相差不大；美国患者最多（16例，59.3%），远高于其他国家。由此推断，决奈达隆的ADR多发生于老年患者，这可能与老年人本身房颤发生率高有关，同时老年人各项身体机能下降，肝肾功能差，可能更容易引起药物的蓄积。美国报道例数较多，可能与该药首先在美国上市有关。虽然发生ADR的性别数量相差不大，但是发生死亡的病例（3例，11.1%）均为女性且年龄均在70～79岁，推测老年女性使用决奈达隆后可能更容易出现严重的不良事件，因此该群体在使用该药时更加需要谨慎。3.2决奈达隆ADR发生时间分析本研究中，患者在使用决奈达隆1周内ADR的发生率最高（11例，40.7%），其中1例患者在服药后20 min即发生低血压休克[24]，1例患者在服用后1 d即出现无症状的QRS时限延长[28]；6个月内累计发生率高达92.6%，累及系统器官也较广泛。ADR的严重程度与用药时间并无明显关系，3例患者分别在用药后5 d[18]（中毒性表皮坏死松解症）、6个月[3]（肝功能衰竭、消化道出血）、9个月[11]（BOOP）死亡；目前尚无超过12个月的ADR报道。建议患者在用药前行常规心电图、肝功能检查，并应在有抢救条件的医疗机构服用第1剂药物，服药后至少观察30 min，服药第2天需进行心电图检查以判断是否发生QT间期延长，并在服药后1周、1个月、半年进行常规的肝、肾功能检查；长时间用药还需持续监测。3.3决奈达隆ADR主要累及的系统器官、临床表现和转归情况分析3.3.1肝胆疾病在本研究所收集的病例中，肝胆疾病ADR发生率最高（7例次，23.3%），全部导致患者肝功能衰竭。其中有1例患者死亡，为78岁老年女性，其在服药6个月后因乏力、恶心、胃肠疼痛就诊，就诊时发现转氨酶升高，1周后黄疸加重、转氨酶进一步升高，并出现低蛋白血症、腹水，超声提示存在门脉高压；排除病毒性肝炎，经过皮质醇、白蛋白等药物治疗后，最终在入院第18天因消化道出血而死亡，尸检结果为药物/毒物引起的胆汁淤积型和细胞溶解型混合型肝炎[3]。1例患者进行了肝移植，患者在服药6个月时，因疲劳和高胆红素血症入院治疗；排除了病毒性肝炎，使用类固醇治疗后无效，并出现肝性脑病，紧急肝移植后好转，病理学检查发现肝腺泡广泛坏死，大量小管和胆管胆汁淤积，混合性细胞炎症浸润和胆管增生[6]。其他几例患者与前2例患者表现基本一致，部分患者同时存在凝血功能障碍，治疗上均在第一时间停药，并行其他对症治疗等[4―5，7―8]。决奈达隆在结构上是与胺碘酮相似的非碘化苯并呋喃衍生物，碘原子的缺失可能会降低对非目标器官（如甲状腺）的不良影响，同时添加甲基磺酰胺基团降低了药物的亲脂性，也降低了神经毒性[29]。决奈达隆的肝毒性可能与胺碘酮的共同结构有关，胺碘酮可以引起广泛的肝损伤，从转氨酶升高到致死性的肝炎、肝硬化，其可能的机制是胺碘酮诱导的肝毒性，包括抑制线粒体对脂肪酸的β氧化和氧化磷酸化解偶联，从而导致肝细胞微脂肪变性、凋亡和坏死[30]。早在2011年1月，美国FDA发布了关于使用决奈达隆的罕见但严重的肝损伤病例的安全公告；在ATHENA试验中，肝功能异常的发生率为12/2 291（0.5%）[2]，虽然总体发生率不高，但是仍需强调药物使用期间监测肝功能的重要性，在药物治疗前后均应监测患者的各项肝功能指标。3.3.2皮肤和皮下组织疾病本研究中，皮肤和皮下组织疾病的ADR共有6例次（20.0%），其中1例患者因严重的中毒性表皮坏死松解症而死亡[18]，4例为光敏反应[13―16]，1例为斑丘疹[17]。死亡患者在用药后5 d出现发热症状，体检发现有乳白色斑状皮疹、水疱，主要集中在躯干背侧，第9天出现严重表皮松解，占体表面积的30%，尤其在背部、臀部、颈部等部位，合并肝、肾功能衰竭，接受镇痛、抗菌药物等治疗无效，经过超过4周的治疗后因多器官衰竭死亡。发生光敏反应的患者症状相对轻微，症状局限于光照暴露较多的部位，经过类固醇、抗组胺药物治疗后均能在2～4周左右好转。斑丘疹患者同时合并发热，停药后15 d也自行好转。从收集的资料来看，决奈达隆引起的皮肤和皮下组织疾病是多种多样的，有轻微的也有可致命的，大多发生在药物使用的早期。因此，需向患者强调使用决奈达隆早期应加强ADR监测，如出现皮疹、怕热、瘙痒、光照下不适等症状，应及时停药就医。3.3.3呼吸道、胸膈和纵隔疾病本类疾病共有5例次（16.7%），其中3例诊断为BOOP[10―11]，并有1例死亡。本类疾病的发生率虽较前2种略低，但在严重程度上不容忽视。本类ADR总体表现一致，均为不同程度的呼吸困难，部分患者合并发热等症状。治疗措施均为抗菌药物+皮质醇激素等，严重时使用机械通气方式辅助通气，患者基本转归良好。决奈达隆与胺碘酮存在类似结构，而胺碘酮在使用中可引起严重的肺毒性，这可能是由于其可与细胞磷脂的疏水基团紧密结合并在细胞内蓄积，通过细胞毒性和免疫机制造成肺组织损伤[31]。有研究者在动物实验中发现，决奈达隆对肺泡巨噬细胞的毒性大于胺碘酮[32]。因此，建议在决奈达隆治疗前后持续进行肺功能、运动耐力监测，如患者出现呼吸系统不适或相关指标水平降低，应及时停药。3.3.4心脏疾病本研究中，心脏疾病的ADR有4例次（13.3%），包括1例室性心动过速[20]、1例室性心律失常[22]，均与QT间期延长有关，前1例由于反复发作TdP，置入了ICD后好转；1例室上性心动过速患者接受了射频消融，后续服用决奈达隆和β受体阻滞剂治疗[21]；1例原有心力衰竭加重，合并肝肾功能不全，接受正性肌力药物地高辛和米力农治疗后好转出院[23]。决奈达隆的体外研究表现出抗肾上腺素能作用[33]，这可能是其加重心力衰竭的原因。因此，心功能Ⅲ～Ⅳ级患者在使用决奈达隆时需要更加谨慎，并应在使用该药前后进行心电图检查，以便早期发现QT间期变化，避免引起严重的室性心律失常。综上所述，决奈达隆存在多器官系统的ADR，某些ADR（如肝功能衰竭、BOOP、中毒性表皮坏死松解症）甚至可能致命。患者在用药前需完善包括心电图、肝功能、肺功能等检查；用药1个月内应加强用药监测，尤其是肝胆、皮肤、呼吸道系统的ADR。另外，该药严重ADR的发生与用药时间长短无明显关系，需要持续进行药学监护和随访，以确保患者临床用药安全。