青光眼是一组以视神经乳头凹陷、视野缺损和视力下降为特征的眼部疾病，其发病的危险因素包括病理性眼压增高、视神经供血不足。青光眼是世界范围内第二大致盲性眼部疾病，是患者不可逆失明的主要原因之一，严重危害人们的生活质量[1]。据估计，到2040年，全球青光眼患者将增至1.118亿，其中我国人群患病率将达2%，45岁以上人群可达3%[2]。降低眼内压（intraocular pressure，IOP）是唯一被证实能够阻止或延缓青光眼相关视野缺损或视神经病变进展的治疗方式[3]。在众多降眼压药物中，前列腺素衍生物（prostaglandin analogues，PGAs）是治疗开角型青光眼和高眼压症的首选药物，与其他局部降眼压药物相比，PGAs每天用药1次即可实现持续24 h的降低IOP效果。拉坦前列素是全球首个PGAs，作为一种酯化前体药物，其可在角膜被酯酶水解为有生物活性的羧酸衍生物，从而发挥降眼压效果[4]。贝美前列素为酰胺化前体药物，是一种新型的前列腺酰胺类似物，其乙酰胺基团侧链可在角膜、虹膜、睫状体中水解，生成活性贝美前列酸，后者可通过模拟内源性前列胺来发挥降眼压的作用[4]。虽然，有研究肯定了PGAs用于青光眼的有效性和安全性[5]，但在PGAs的选择上仍无指南推荐。有研究比较了贝美前列素与拉坦前列素用于青光眼和高眼压的降低IOP效果，结果显示，贝美前列素的效果更好，患者的耐受性均较好[6―7]。但也有研究认为，贝美前列素和拉坦前列素在降低IOP方面的疗效相似[8―9]。可见，现有结果尚存有争议。基于此，本研究拟采用Meta分析的方法对比贝美前列素和拉坦前列素用于青光眼的有效性和安全性，以期为临床合理用药提供循证参考。1资料与方法1.1纳入与排除标准1.1.1研究类型本研究纳入的文献类型为公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；语种限定为中文和英文。1.1.2研究对象本研究纳入的患者均确诊为原发性开角型青光眼[10]；年龄＞18岁；患者性别、种族等不限。1.1.3干预措施对照组患者给予拉坦前列素；试验组患者给予贝美前列素。1.1.4结局指标本研究的结局指标包括：（1）眼压下降值（intraocular pressure reduction，IOPR）；（2）结膜充血、虹膜皮肤色素沉着等不良反应发生率。因各RCT的基础IOP及研究时限不同，故比较两组患者研究终点（即给药结束）的IOPR和不良反应发生率。对于仅有基线眼压（IOPbaseline）和给药后眼压（IOPpost）的研究，按下式计算IOPR：IOPR＝IOPbaseline－IOPpost；IOPR的标准差（SDIOPR）＝（SDbaseline2+SDpost2－SDbaseline×SDpost）1/2[11]。1.1.5排除标准本研究的排除标准为：（1）对象包括未经治疗的眼压及24 h眼压峰值均低于21 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）的正常眼压型青光眼患者的研究；（2）与其他药物联用的研究；（3）无主要结局指标的研究；（4）未提供可用原始数据，经联系后仍无法获取数据的研究；（5）重复发表的文献。1.2文献检索策略计算机检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据、维普网。中文检索词为“贝美前列素”“比马前列素”“拉坦前列素”“开角型青光眼”“高眼压”“随机对照试验”；英文检索词为“bimatoprost”“latisse”“lumigan”“AGN 192024”“AGNA”“latanoprost”“PhXA34”“PHXA41”“xalatan”“open-angle glaucoma”“ocular hypertension”“randomized controlled trial”“RCT”等。检索时限均为各数据库建库起至2022年3月。采用主题词与自由词相结合的检索方式，同时手工检索纳入文献的参考文献。有多个试验组构成的临床研究，只选取相关组（部分研究为多臂研究，不仅包括了拉坦前列素和贝美前列素，还可能有噻吗洛尔、曲伏前列素等其他降IOP药物一同比较，为增加研究数量，本研究也纳入了包含拉坦前列素及贝美前列素的相关文献）。1.3文献筛选与资料提取由2位研究者按照纳入与排除标准筛选文献，如遇分歧，通过讨论或由第3位研究者协助解决。资料提取包括第一作者及发表年份、研究国家及设计类型、患者例数、年龄、干预措施和结局指标。交叉试验的临床研究仅将交叉前的数据纳入研究。1.4纳入文献质量评价采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献的质量进行评价，具体包括随机序列的产生、分配隐藏的实施、盲法的实施、数据完整性、选择性报道结局、其他偏倚；每个条目均分为高偏倚、低偏倚和不清楚[12]。1.5统计学方法采用RevMan 5.4和Stata 12软件进行分析。连续性变量采用均数差（mean difference，MD）及其 95%置信区间（confidence interval，CI）表示；二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）及其 95%CI表示。采用Q和I 2检验各研究间的异质性，若各研究间无统计学异质性（P＞0.10，I 2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析。反之，则表示各研究间有统计学异质性，进一步行亚组分析查找异质性的可能来源，予以排除后，再进行合并分析；若未能找到异质性可能来源，则采用随机效应模型进行Meta分析；若经上述处理后仍存在较大异质性，则进行描述性分析。以敏感性分析评价结果的稳健性；采用倒漏斗图和Egger’s检验进行发表偏倚分析[13]。检验水准α＝0.05。2结果2.1文献检索结果与纳入文献的基本信息初检共得到相关文献379篇，经阅读题目、摘要和全文后，最终纳入19篇文献[6―8，14―29]，共计2 181例患者，其中对照组1 105例、试验组1 076例。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本信息见表1（Nct表示在ClinicalTrails数据库中公布且未在期刊发表的临床试验研究）。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.08.19.F001图1文献筛选流程图10.6039/j.issn.1001-0408.2023.08.19.T001表1纳入文献的基本信息第一作者及发表年份国家/地区研究设计例数平均年龄/岁干预措施用药时间结局指标试验组对照组试验组对照组试验组对照组Dubiner 2001[6]美国平行双盲212268.8±1.664.3±2.10.03%贝美前列素，每晚1次0.005%拉坦前列素，每晚1次1个月①②Gandolfi 2001[7]意大利+美国平行双盲11911361.3±12.962.2±13.10.03%贝美前列素，每晚1次0.005%拉坦前列素，每晚1次3个月①②Walters 2004[8]美国平行单盲383859.1±12.057.9±12.10.03%贝美前列素，每晚1次0.005%拉坦前列素，每晚1次1个月①②Nct 2007[14]美国平行双盲270272未提及未提及0.03%贝美前列素，每晚1次0.005%拉坦前列素，每晚1次4.5个月①Arcieri 2005[15]巴西平行单盲161569.6±9.266.7±15.40.03%贝美前列素，每日1次0.005%拉坦前列素，每日1次6个月①②Birt 2010[16]加拿大平行单盲273060.6±10.862.3±10.40.03%贝美前列素，每日1次0.005%拉坦前列素，每日1次6个月①②Cellini 2004[17]意大利平行双盲2020未提及未提及0.03%贝美前列素，每晚1次0.005%拉坦前列素，每晚1次6个月①Faridi 2010[18]美国平行单盲404268670.03%贝美前列素，每晚1次0.005%拉坦前列素，每晚1次6个月①②Konstas 2007[19]希腊交叉单盲12312366.5±8.366.5±8.30.03%贝美前列素，每晚1次0.005%拉坦前列素，每晚1次3个月①②Koz 2007[20]土耳其平行双盲202051.0±1453.0±110.03%贝美前列素，每晚1次0.005%拉坦前列素，每晚1次6个月①Mishra 2014[21]意大利平行单盲353554.8±13.652.4±13.80.03%贝美前列素，每晚1次0.005%拉坦前列素，每晚1次3个月①②Orzalesi 2006[22]意大利交叉双盲444471±14.271±14.20.03%贝美前列素，每晚1次0.005%拉坦前列素，每晚1次1个月①Parrish 2003[23]美国平行单盲13613664.4±12.465.9±11.30.03%贝美前列素，每晚1次0.005%拉坦前列素，每晚1次3个月①②Stalmans 2016[24]欧洲交叉单盲2828未提及未提及0.03%贝美前列素（无防腐剂），每晚1次0.005%拉坦前列素（无防腐剂），每晚1次6个月①Whitson 2010[25]美国平行单盲353869.3±1267.3±100.03%贝美前列素，每晚1次0.005%拉坦前列素，每晚1次3个月①Wu 2021[26]中国台湾平行非盲414354.8±11.357.1±12.20.03%贝美前列素（无防腐剂），每晚1次0.005%拉坦前列素，每晚1次4个月①黄海荔2011[27]中国平行非盲202154.7±13.454.3±11.60.03%贝美前列素，每晚1次0.005%拉坦前列素，每晚1次1个月①孔祥梅2006[28]中国平行单盲275152.0±14.051.7±15.10.03%贝美前列素，每晚1次0.005%拉坦前列素，每晚1次1个月①汪梦园2019[29]中国平行非盲161462.8±14.258.7±7.10.03%贝美前列素，每晚1次0.005%拉坦前列素，每晚1次6个月①①：IOPR；②：安全性2.2纳入文献质量评价结果14项研究描述了随机序列的产生，包括掷硬币、抽签及计算机随机法[6―8，14―17，19―23，25―26]；12项研究描述了分配隐藏[6，8，14―16，18―20，22―23，25―26]；4项研究未实施盲法[26―29]；除3项研究[14，16，19]外，其余研究均对失访及退出进行了描述；12项研究未选择性报道结局[8，14―15，19―22，24―28]；所有研究均不清楚是否存在其他偏倚来源。结果见图2、图3。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.08.19.F002图2偏倚风险条形图10.6039/j.issn.1001-0408.2023.08.19.F003图3偏倚风险总图2.3Meta分析结果2.3.1IOPR19项研究报道了终点IOPR[6―8，14―29]。各研究间有统计学异质性（P＝0.002，I 2＝56%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组患者的终点IOPR[MD＝0.89，95%CI（0.53，1.25），P＜0.000 01]显著低于对照组。结果见图4。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.08.19.F004图4两组患者终点IOPR的Meta分析森林图按1、3、6个月的不同用药时间节点进行亚组分析。结果显示，试验组患者用药1个月[MD＝1.20，95%CI（0.88，1.52），P＜0.000 01]、3个月[MD＝0.84，95%CI（0.58，1.10），P＜0.000 01]、6个月[MD＝1.04，95%CI（0.37，1.71），P＝0.002]时的IOPR均显著低于对照组。结果见图5（由于其余时间节点纳入的研究不足3篇，故未纳入亚组分析）。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.08.19.F005图5两组患者不同用药时间节点IOPR的亚组Meta分析森林图2.3.2安全性试验组患者的结膜充血发生率[RR＝1.89，95%CI（1.59，2.24），P＜0.000 01]、睫毛增长发生率[RR＝3.17，95%CI（1.97，5.08），P＜0.000 01]均显著高于对照组；两组患者的眼睛刺激/异物感、瘙痒、眼干、眼部炎症、眼痛、视觉障碍、虹膜/皮肤色素沉着发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表2。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.08.19.T002表2两组患者安全性的Meta分析结果不良反应异质性效应模型RR（95%CI）PPI 2/%结膜充血[6―8，15―16，18―19，21，23]0.0843固定效应模型1.89（1.59，2.24）＜0.000 01眼睛刺激/异物感[6，18，23]0.2527固定效应模型1.13（0.61，2.07）0.70瘙痒[6，8]0.580固定效应模型3.56（0.77，16.55）0.10眼干[6，21，23]0.650固定效应模型1.26（0.37，4.30）0.71眼部炎症[7―8]0.620固定效应模型0.58（0.08，4.39）0.60眼痛[6，23]0.370固定效应模型1.00（0.18，5.67）1.00视觉障碍[6，18，23]0.2527固定效应模型1.63（0.54，4.94）0.39虹膜/皮肤色素沉着[18，23]0.580固定效应模型2.64（0.62，11.14）0.19睫毛增长[7，16，18―19，23]0.520固定效应模型3.17（1.97，5.08）＜0.000 012.4敏感性分析以终点IOPR、不同用药时间节点IOPR为指标进行敏感性分析，结果显示，在逐一剔除各项研究后，所得95%CI均未跨过无效线，且合并效应量的点估值总体仍在原合并效应值的95%CI之内，剔除前后各指标结果比较差异均无统计学意义（P＞0.05），提示本研究结果稳健。结果见图6。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.08.19.F006图6终点IOPR、不同用药时间节点IOPR的敏感性分析结果2.5发表偏倚分析以终点IOPR为指标进行发表偏倚分析。结果显示，所得倒漏斗图基本对称。Egger’s检验结果显示，Egger’s加权回归模型的P值为0.342（＞0.05），提示本研究存在发表偏倚的可能性较小。结果见图7。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.08.19.F007图7终点IOPR的倒漏斗图3讨论IOP的维持主要是通过睫状突内房水生成和房水经前房角外排之间的平衡来实现的，房水生成增多或外排通道受阻均会引起患者病理性眼压增高，甚至引发视神经病变[30]。对于青光眼及高眼压患者而言，降低IOP并维持目标眼压越持久，其视神经受损的风险越小[10]。本研究结果显示，试验组患者的终点IOPR显著低于对照组；不同用药时间节点的亚组分析结果显示，试验组患者用药1、3、6个月时的IOPR均显著低于对照组。这表明，相较于拉坦前列素，贝美前列素在改善患者IOP方面的效果更好。有研究表明，贝美前列素和拉坦前列素对前列腺素FP、EP1、EP3受体有较强亲和力；此外，贝美前列素对前列腺素DP、EP4、TP受体也有一定亲和力[31]。前列腺素受体在眼内很多细胞中均有分布，一项人眼组织研究发现，激活小梁网细胞上的前列腺素EP2、EP4受体，可增加小梁网细胞的收缩力；激活Schlemm管内壁上的前列腺素EP2、EP4受体，可降低Schlemm管内皮细胞的收缩力；两种生物学效应的产生均有利于房水经小梁网-Schlemm管通道外流[32]。综合上述研究结果，笔者推测贝美前列素在改善IOP方面的效果优于拉坦前列素可能与增加房水自小梁网-Schlemm管通道外流的能力有关。在上述两种药物的选择上，临床需根据患者用药目的及目标眼压进行获益与风险考量：对于已经出现大范围视野缺损的患者，采用降低IOP的药物以维持目标眼压，能够帮助其降低视野恶化的风险；对于单纯高眼压或轻度青光眼患者，治疗的目的是提高或维持其当前生活质量，应尽可能避免或减少药物治疗带来的副作用。贝美前列素和拉坦前列素最常见的不良反应是结膜充血。本研究结果显示，试验组患者的结膜充血发生率显著高于对照组。但本研究纳入文献并未提及患者结膜充血与眼部炎症相关。有研究证明，贝美前列素和拉坦前列素可通过激活一氧化氮合酶而释放一氧化氮，从而引起血管扩张[33]。动物实验证实，贝美前列素并不会增强原有结膜炎症程度或改变疾病状态，由内皮型一氧化氮合酶激活所致的结膜充血是一种非炎症性的血管扩张表现[33]。2项长期开放性临床研究结果显示，结膜充血的严重程度具有时间依赖性，充血症状可随时间延长而显著减轻[34―35]。因此，若患者使用PGAs后出现结膜充血，不建议临床终止当前治疗方案。本研究结果还显示，试验组患者的睫毛增长发生率显著高于对照组。有研究发现，贝美前列素可延长毛囊停留在毛发生长初期的时间，缩短毛发周期的静止期，从而使睫毛增长[36]。贝美前列素可刺激黑色素生成，增加毛干的直径，使睫毛更黑、更厚或更浓密，因此0.03%贝美前列素被美国FDA批准用于睫毛稀少症的治疗[37]。本研究结果还显示，两组患者的眼睛刺激/异物感、瘙痒、眼干、眼部炎症、眼痛、视觉障碍、虹膜/皮肤色素沉着发生率比较，差异均无统计学意义，表明贝美前列素在上述方面的安全性与拉坦前列素类似。综上所述，与拉坦前列素比较，贝美前列素在改善IOP方面效果更优，但结膜充血和睫毛增长的发生风险较高。本研究的局限性包括：（1）部分文献因数据无法获取而未被纳入，因而无法完全排除发表偏倚；（2）纳入研究的国家/地区不同，可能存在位置偏倚；（3）纳入研究的人群、用药疗程、样本量、评价方法不尽相同，可能存在结果偏倚。因此，本研究所得结论尚需更多高质量研究进一步证实。