我国40岁以上人群中骨关节炎（osteoarthritis，OA）的患病率高达46.3%，患者家庭和社会的疾病负担较重[1]。目前，口服非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）疗效确切，被《中国骨关节炎诊疗指南（2021年版）》推荐用于OA的短期疼痛治疗[2]。此外，中成药贴膏也被《中成药临床应用指南风湿病分册》推荐用于OA的治疗[3]，其中聚异丁烯（polyisobutylene，PIB）型骨通贴膏（下文简称为“PIB骨通贴膏”）是唯一以PIB为基质的中成药贴膏，与传统天然橡胶基质相比，PIB基质中不含异体蛋白、性质稳定、刺激性小，具有较好的有效性和安全性[4—5]。目前，PIB骨通贴膏及部分NSAIDs均已纳入我国医保目录，而两者的有效性和安全性优劣并不明确。OA作为影响患者活动的疾病，其治疗除导致医疗负担外，还会对社会生产造成一定影响，然而尚未有研究从全社会角度对两类药品治疗OA的经济性进行比较。因此，本研究基于一项在我国34个中心开展的真实世界研究（real world study，RWS），比较了PIB骨通贴膏与口服NSAIDs短期治疗OA疼痛的有效性、安全性和经济性，以期为临床合理用药提供参考。1资料与方法1.1数据来源安全性、有效性数据来源于2018年12月－2020年12月在我国34个中心开展的一项PIB骨通贴膏治疗关节疼痛病例注册登记研究（ChiCTR2100046391）。1.2纳入与排除标准ChiCTR2100046391研究的纳入标准包括：（1）主诉颈、肩、腰椎、膝关节之一疼痛者；（2）年龄16～80岁，性别不限；（3）经研究者判定，能够纳入任一治疗组者；（4）NSAIDs组口服双氯芬酸钠、布洛芬、洛索洛芬钠、依托考昔、塞来昔布、艾瑞昔布、美洛昔康中的1种NSAIDs；（5）自愿签署知情同意书，同意按照研究方案要求参加所有访视。排除标准包括：（1）对PIB骨通贴膏或NSAIDs中任何成分过敏，或多次因使用贴膏剂发生接触性皮炎者；（2）患处存在皮肤破损者；（3）既往长期服用NSAIDs者；（4）已知存在消化道溃疡者；（5）妊娠期或哺乳期女性；（6）3个月内参加过或正在参加其他研究者；（7）研究者认为不适合参与本研究的其他情况。1.3治疗方案由于NSAIDs剂型规格较多，且真实世界中患者用药方案多样，故ChiCTR2100046391研究未对NSAIDs的商品名、剂型、规格进行限制，所有NSAIDs均通过口服给药。PIB骨通贴膏使用11 cm×14 cm这一常用规格，外贴至患处给药。此外，为与真实世界中患者的使用情况保持一致，本研究未对NSAIDs和PIB骨通贴膏的使用量作出限制。1.4组间匹配方法为比较PIB骨通贴膏及NSAIDs短期治疗OA疼痛的有效性和安全性，本研究仅分析原发病为OA且单独使用PIB骨通贴膏或7种常用NSAIDs（双氯芬酸钠、布洛芬、洛索洛芬钠、依托考昔、塞来昔布、艾瑞昔布、美洛昔康）之一的患者。为确保PIB骨通贴膏组和各NSAIDs组基线相同，本研究采用R 4.0.3中的MatchIt包进行倾向评分匹配（propensity score mat-ching，PSM），以患者年龄、体质量指数、既往史、药物过敏史、疼痛类型、疼痛视觉模拟评分（visual analogue score，VAS）、健康效用值等基线参数作为协变量，匹配容差设置为0.02[6]。由于RWS对样本量要求较高，故本研究仅分析样本量＞100的治疗组。从ChiCTR2100046391研究中收集病例，最终共纳入1 257例符合本研究要求的患者，其中PIB骨通贴膏组样本量为698，双氯芬酸钠组、塞来昔布组、布洛芬组样本量分别为261、194、104（其余NSAIDs组样本量小于100，本研究未纳入）。由于PIB骨通贴膏组与纳入分析的3种NSAIDs组样本量相差较大，为充分利用样本，选择PIB骨通贴膏组与各NSAIDs组以样本量4∶1的比例进行PSM[6]。1.5有效性指标有效性指标包括主要指标和次要指标，其中主要指标为治疗后患者VAS评分的下降值；次要指标包括：（1）健康效用，分别于入组和出组时通过三水平欧洲五维健康量表（3-level version of EuroQol five dimensions questionnaire，EQ-5D-3L）测量并采用中国人群积分体系计算健康效用值[7]；（2）疼痛消失时间（治疗后VAS评分下降至0分所需时长）；（3）关节活动度复常时间（治疗开始至患者关节活动度不因疼痛而受限的时间）。1.6安全性指标安全性指标主要指总不良事件发生率，即“使用某药物后发生不良事件的患者数/使用该药物的总患者数×100%”。该发生率越高，药物安全性越差。1.7经济性评价PIB骨通贴膏说明书规定“疼痛消失或已满2个疗程（14 d），即可停止使用”；我国《膝骨关节炎中西医结合诊疗指南》推荐“口服NSAIDs应以最低有效剂量，短疗程使用”[8]，部分已发表的NSAIDs的随机对照研究也以14 d作为研究时限[9]。故本研究基于OA治疗特点和RWS，从全社会角度出发，以14 d为研究时限测算PIB骨通贴膏以及各口服NSAIDs治疗OA过程中产生的直接成本、间接成本及患者质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）的变化。在此基础上，计算PIB骨通贴膏相较各NSAIDs的增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），并根据《中国药物经济学评价指南（2020）》推荐，以我国2021年1～3倍人均国内生产总值（gross domestic product， GDP）作为意愿支付阈值[10]，比较PIB骨通贴膏对比各NSAIDs治疗OA的经济性。此外，采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析检验基础分析结果的稳健性。因研究时限较短，本研究不对成本和健康产出贴现。1.7.1成本测算为保证模型简洁，本研究仅考虑各组间不同的直接成本和间接成本，检查检验、诊疗服务等组间相同成本不再考虑。成本数据主要来源于药智数据库和公开发表的文献，并根据医疗服务价格指数[11]调整至2022年水平，详见表1（表中未说明数据来源的，均来自ChiCTR2100046391研究，下同）。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.12.13.T001表1成本参数及来源项目PIB骨通贴膏塞来昔布双氯芬酸钠布洛芬数据来源药品单位价格/元6.233.580.730.85药智数据库药品人均日用量/贴（片）0.870.90.880.73用药天数/d14141414关节活动度复常时间/d6566我国人均日工资/元53.7853.7853.7853.78文献[12]本研究中的直接成本指药品成本，药品成本＝药品人均日用量×药品单位价格×用药天数。间接成本则指因OA治疗导致的劳动力损失，即关节活动度复常前的劳动力损失，以“误工时间×日均劳动力成本（我国日均工资）”计。1.7.2健康产出本研究以QALYs作为健康产出，因RWS中仅测量了患者入组、出组时的效用值，患者治疗期间的效用值变化情况未知，本研究假设治疗期间患者效用值均匀变化，根据公式“ΔQALYs＝（PIB骨通贴膏组出组健康效用－NSAIDs组出组健康效用）×0.5×研究时限（单位：年；此处为14/365）”计算PIB骨通贴膏组患者治疗期间相对NSAIDs组患者多获得的效用，详见表2。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.12.13.T002表2各治疗组患者的健康产出干预方案出组效用研究时限/年ΔQALYsPIB骨通贴膏（对比塞来昔布）0.9270.038－0.000 1塞来昔布0.9310.038PIB骨通贴膏（对比双氯芬酸钠）0.9310.038－0.000 8双氯芬酸钠0.9700.038PIB骨通贴膏（对比布洛芬）0.9270.0380.000 3布洛芬0.9090.0381.7.3单因素敏感性分析采用单因素敏感性分析考察效用值、不良事件发生率、成本等参数对基础分析ICER值的影响，以龙卷风图呈现，参数及其来源见表3。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.12.13.T003表3单因素敏感性分析参数及来源参数基础分析值基础分析值数据来源单因素敏感分析下限单因素敏感分析上限上下限值数据来源PIB骨通贴膏组（对比塞来昔布）效用值0.9270.3391.000塞来昔布组效用值0.9310.4251.000PIB骨通贴膏组（对比双氯芬酸钠）效用值0.9310.3391.000双氯芬酸钠组效用值0.9700.5301.000PIB骨通贴膏组（对比布洛芬）效用值0.9270.5051.000布洛芬组效用值0.9090.5911.000PIB骨通贴膏单位价格/元6.23药智数据库6.236.76药智数据库塞来昔布单位价格/元3.58药智数据库0.686.93药智数据库双氯芬酸钠单位价格/元0.73药智数据库1.802.36药智数据库布洛芬单位价格/元0.85药智数据库0.201.74药智数据库PIB骨通贴膏日用量/贴0.870.502.00药品说明书塞来昔布日用量/片0.900.501.00药品说明书双氯芬酸钠日用量/片0.880.502.00药品说明书布洛芬日用量/片0.730.502.00药品说明书使用PIB骨通贴膏后的关节活动度复常时间/d6114使用塞来昔布后的关节活动度复常时间/d5114使用双氯芬酸钠后的关节活动度复常时间/d6114使用布洛芬后的关节活动度复常时间/d61141.7.4概率敏感性分析概率敏感性分析中，峰度检验结果表明各干预组患者出组时的效用值频数均不符合正态分布。由于效用值取值范围在0～1之间，根据《中国药物经济学评价指南（2020版）》的推荐，研究假定其符合Beta分布，通过各干预组患者出组时的效用值均值和标准差计算其形状参数。成本采用Gamma分布，不良事件发生率采用Beta分布（见表4），通过蒙特卡洛模拟1 000次迭代重复计算，分析结果以成本-效果散点图和成本-效果可接受曲线呈现。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.12.13.T004表4概率敏感性分析参数及来源参数均值标准差分布类型αβ数据来源PIB骨通贴膏组（对比塞来昔布）健康效用0.9270.117Beta3.680.29塞来昔布组健康效用0.9310.117Beta3.430.26PIB骨通贴膏组（对比双氯芬酸钠）健康效用0.9310.117Beta3.490.26双氯芬酸钠组健康效用0.9700.076Beta3.870.12PIB骨通贴膏组（对比布洛芬）健康效用0.9270.107Beta4.510.36布洛芬组健康效用0.9090.109Beta5.340.53PIB骨通贴膏单位价格/元6.230.23Gamma765.240.01药智数据库塞来昔布单位价格/元3.581.43Gamma6.260.57药智数据库双氯芬酸钠单位价格/元0.731.24Gamma0.342.13药智数据库布洛芬单位价格/元0.851.95Gamma0.194.47药智数据库1.8统计学检验使用SPSS 25.0软件分析PSM后各组患者的结局指标，采用t检验比较各组间VAS评分下降值、健康效用值变化、疼痛消失时间等计量资料；分别采用χ 2检验、Mann-Whitney U检验比较各组间总不良事件发生率和不良事件严重程度的差异。检验水准α＝0.05。2结果2.1患者基线特征PSM前，PIB骨通贴膏组患者与各NSAIDs组有部分指标差异显著，其中，PIB骨通贴膏组患者与塞来昔布组患者的关节疼痛类型、治疗前效用值，与双氯芬酸钠组患者的既往史、关节疼痛类型、年龄、治疗前VAS评分、治疗前效用值，与布洛芬组患者的关节疼痛类型、治疗前VAS评分、治疗前效用值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.001）。经PSM后，各组患者上述指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表5。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.12.13.T005表5PSM后各组患者的基线情况比较组别n既往史/例（%）过敏史/例（%）关节疼痛类型/例（%）BMI（x±s）/（kg/m2）年龄（x±s）/岁治疗前VAS评分（x±s）/分治疗前效用值（x±s）冷痛热痛无明显区别PIB骨通贴膏组（对比塞来昔布）462201（43.51）13（2.81）176（38.10）21（4.55）265（57.36）23.75±3.1256.69±13.2658.68±15.600.712±0.142塞来昔布组17981（45.25）3（1.68）52（29.05）7（3.91）120（67.04）23.62±2.7657.37±13.5656.92±17.440.709±0.141PIB骨通贴膏组（对比双氯芬酸钠）535188（35.14）14（2.62）252（47.10）5（0.93）278（51.96）23.71±3.0755.12±12.9758.35±15.950.729±0.141双氯芬酸钠组24172（29.88）5（2.07）118（48.96）2（0.83）121（50.21）23.75±3.2953.80±14.1659.64±13.890.712±0.123PIB骨通贴膏组（对比布洛芬）16275（46.30）6（3.70）80（49.38）8（4.94）74（45.68）24.14±2.9557.94±14.0153.52±16.700.739±0.148布洛芬组5630（53.57）1（1.79）35（62.50）4（7.14）17（30.36）24.16±3.6156.05±14.1848.89±18.870.732±0.1212.2有效性和安全性评价结果PIB骨通贴膏组患者的关节活动度复常时间显著长于塞来昔布组，VAS评分下降值显著大于布洛芬但显著小于双氯芬酸钠，疼痛消失时间显著长于双氯芬酸钠组与布洛芬组，健康效用增加值显著低于双氯芬酸钠组（P＜0.05）；其余指标组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。安全性方面，PIB骨通贴膏组患者的总不良事件发生率及不良事件严重程度与3种NSAIDs相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表6。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.12.13.T006表6各组患者的有效性和安全性评价结果组别nVAS评分下降值健康效用增加值疼痛消失时间/d关节活动度复常时间/d轻度不良事件/例（%）中度不良事件/例（%）重度不良事件/例（%）总不良事件/例（%）PIB骨通贴膏组（对比塞来昔布）46246.4740.21510.2216.01912（2.60）4（0.87）1（0.22）17（3.68）塞来昔布组17946.4690.2209.7994.637a1（0.56）4（2.23）0（0）5（2.79）PIB骨通贴膏组（对比双氯芬酸钠）53546.3980.20110.2545.86713（2.43）3（0.56）1（0.19）17（3.18）双氯芬酸钠组24155.079a0.257a8.378a5.6143（1.24）2（0.83）0（0）5（2.07）PIB骨通贴膏组（对比布洛芬）16243.2720.19110.4945.7162（1.23）2（1.23）1（0.62）5（3.09）布洛芬组5636.143a0.1788.500a5.7500（0）0（0）0（0）0（0）a：与PIB骨通贴膏组比较，P＜0.052.3经济性评价结果2.3.1基础分析基础分析结果显示，与塞来昔布、双氯芬酸钠比较，PIB骨通贴膏方案的QALYs分别降低0.000 1、0.000 8；与布洛芬比较，PIB骨通贴膏方案的QALYs增加0.000 3；与上述3种NSAIDs方案比较，PIB骨通贴膏方案的成本分别增加77.54、59.86、60.11元。可见，与塞来昔布、双氯芬酸钠比较，PIB骨通贴膏为绝对劣势方案；与布洛芬比较，ICER值为178 611.58元/QALY，即现有价格下，若以3倍人均GDP为阈值，PIB骨通贴膏方案具有经济性。结果见表7。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.12.13.T007表7PIB骨通贴膏对比3种NSAIDs的成本-效用分析结果方案成本/元增量成本/元治疗14 d时的健康效用增量QALYsICER/（元/QALY）PIB骨通贴膏（对比塞来昔布）419.420.927塞来昔布341.8877.540.931－0.000 1绝对劣势PIB骨通贴膏（对比双氯芬酸钠）419.420.931双氯芬酸钠359.5659.860.970－0.000 8绝对劣势PIB骨通贴膏（对比布洛芬）419.420.927布洛芬359.3160.110.9090.000 3178 611.582.3.2单因素敏感性分析结果由单因素敏感性分析结果可见（图1，以PIB骨通贴膏对比塞来昔布为例），对基础分析结果影响最大的因素依次为各药物治疗后关节活动度复常时间、PIB骨通贴膏日用量以及各药物治疗期间的效用值。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.12.13.F001图1PIB骨通贴膏对比塞来昔布的单因素敏感性分析龙卷风图2.3.3概率敏感性分析结果概率敏感性分析结果见图2、图3（以PIB骨通贴膏对比塞来昔布为例）。若以3倍人均GDP为阈值，PIB骨通贴膏对比3种NSAIDs的ICER值高于和低于阈值的比例均相近。当阈值在0～25万元间变化时，PIB骨通贴膏对比塞来昔布、双氯芬酸钠、布洛芬有经济性的概率分别介于0～34.10%、1.40%～22.10%、3.20%～55.50%，随着阈值的增加，PIB骨通贴膏方案具有经济性的概率逐渐增加；然而在1～3倍人均GDP范围内，PIB骨通贴膏有经济性的概率始终小于塞来昔布和双氯芬酸钠。若阈值在2倍人均GDP以下，PIB骨通贴膏有经济性的概率低于布洛芬；但若阈值处于2～3倍人均GDP之间，PIB骨通贴膏有经济性的概率与布洛芬相等。概率敏感性分析结果与基础分析结果一致，表明基础分析具有稳健性。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.12.13.F002图2PIB骨通贴膏对比塞来昔布的成本-效果散点图10.6039/j.issn.1001-0408.2023.12.13.F003图3PIB骨通贴膏对比塞来昔布的成本-效果可接受曲线3讨论本研究结果显示，有效性方面，在OA的短期治疗中，PIB骨通贴膏的主要疗效指标VAS评分下降值显著大于布洛芬，与塞来昔布相似，但显著小于双氯芬酸钠，且在关节活动度复常时间和疼痛消失时间方面也不及NSAIDs或与NSAIDs相似；安全性方面，骨通贴膏（PIB型）与3种NSAIDs相比无显著差异；经济性方面，若以3倍人均GDP为阈值，则PIB骨通贴膏与布洛芬相比具有经济性，但与塞来昔布、双氯芬酸钠相比无经济性。本研究具有以下局限性：首先，在安全性方面，文献报道NSAIDs长期使用易导致胃肠道反应、心血管事件等严重不良事件，然而本研究随访时间仅14 d，未能观察到4种药物的长期安全性差异。其次，布洛芬组PSM后剩余样本量较少，可能对结论可靠性有一定影响。最后，RWS中仅测量了各组患者入组和出组时的效用值，经济性评价时本研究假定效用值在治疗期间均匀变化，然而治疗期间患者效用值可能并非均匀变化，进而导致研究结果与实际值间存在一定偏差。目前，中成药已在我国广泛用于OA治疗，但普遍缺乏质量较高的证据指导其临床使用，患者及临床如何在化学药和中成药间进行科学选择尚缺乏依据[13]。本研究在真实世界数据的基础上，通过事后随机化等研究方法，对比了OA治疗领域最常见的几种口服NSAIDs与中成药PIB骨通贴膏间的有效性、安全性和经济性，丰富了中成药治疗OA的证据，以期为OA临床用药选择提供科学依据。然而，本研究主要探讨了各药物对OA急性期症状的缓解情况，暂无法对各药物的长期疗效、安全性和经济性进行评估，具有一定局限性，后期可以考虑针对OA长期疼痛管理进行分析评价。