2013－2018年，我国糖尿病患病率从10.9%增加到12.4%[1]，其中95%为2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）[2]，且患病率持续上升。近年来，城市化、老龄化等趋势已成为我国糖尿病流行的关键因素[3]。司美格鲁肽于2021年4月在我国批准上市，该药是一种用于改善成人T2DM血糖的胰高血糖素样肽1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），可降低伴有心血管疾病的成人T2DM患者的主要心血管不良事件发生风险[4]。司美格鲁肽具有多种代谢效应，如抑制胰岛β细胞凋亡和胰高血糖素分泌，促进胰岛β细胞增殖、新生和葡萄糖依赖性胰岛素的合成、分泌，增强外周组织的葡萄糖利用，减少肝糖原输出，具有显著的降低体质量等作用[5]。由于司美格鲁肽在我国的上市时间较短，因此需要更多依据指导其临床实践。卫生技术评估（health technology assessment，HTA）是一种利用循证医学、卫生经济学等多种学科理论，全面系统地评价卫生技术的有效性、安全性、经济性和社会性等的方法[6]。快速HTA采用简化HTA流程，可快速整合和收集信息，已被应用于社会科学和实践中[7]。本研究采用快速HTA的方法，分析了司美格鲁肽用于T2DM的有效性、安全性和经济性，旨在为临床用药提供参考。1资料与方法1.1纳入与排除标准1.1.1研究对象本研究纳入的对象为年龄≥18岁的T2DM患者。1.1.2干预措施干预组干预措施为司美格鲁肽注射剂。对照组干预措施为安慰剂或其他降糖药物或胰岛素类药物等，其他降糖药物包括钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose transporter protein 2 inhibitor，SGLT-2i）（如恩格列净、卡格列净等）、二肽基肽酶4抑制剂（dipeptidyl peptidase 4 inhibitor，DPP-4i）（如西格列汀）、其他GLP-1RA（如利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽、利司那肽）。两组患者的用药剂量不限，随访时间≥24周。1.1.3结局指标本研究的结局指标根据《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[3]和相关文献[8]确定。有效性指标包括：糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、HbA1c＜7%达标率、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后平均血糖、体质量指数（body mass index，BMI）。安全性指标包括：胃肠道不良反应、低血糖及严重不良反应发生率。经济性指标包括：增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）、质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）。1.1.4研究类型本研究纳入的文献类型为HTA报告、系统评价/Meta分析、药物经济学研究。1.1.5排除标准本研究的排除标准为：（1）重复发表的文献；（2）仅有摘要的文献；（3）研究人群、干预措施、对照措施、研究类型或结局指标不符的文献；（4）数据缺失或无法获取全文的文献。1.2文献检索策略计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据、中国生物医学文献服务系统、约克大学国家卫生服务部评价与传播中心（https：//www.york.ac.uk/crd/）、欧洲卫生技术评估网络（https：//www.eunethta.eu/）、国际卫生技术评估机构网络（https：//www.inahta.org/）、美国医疗保健研究与质量局（https：//www.ahrq.gov/）、英国国家卫生与临床优化研究所（https：//www.nice.org.uk/）、国际药物经济学与结果研究会（https：//www.ispor.org/）。英文检索词为“semaglutide”；中文检索词为“司美格鲁肽”。检索时限均为建库或建站起至2022年5月1日。采用主题词与自由词相结合的检索方式，必要时手动检索纳入研究的文献。1.3文献筛选与资料提取采用NoteExpress软件对文献进行筛选，由2位评价者独立筛选文献，如遇分歧则通过讨论或咨询第3位评价者解决。提取资料包括第一作者及发表年份、患者类型、干预措施、结局指标等。1.4文献质量评价采用国际卫生技术评估组织协会制定的卫生技术评估报告清单（health technology assessment checklist，HTA checklist）评价HTA报告的质量[9]；采用系统评价方法学质量评价工具（a measurement tool to assess syste-matic reviews 2，AMSTAR 2）评价系统评价/Meta分析的质量[10]；采用卫生经济评估报告标准量表（consolidated health economic evaluation reporting standards，CHEERS）评价药物经济学研究的质量[11]。1.5数据分析本研究对纳入的结果进行描述性分析。2结果2.1文献检索结果初检共获得相关文献330篇，经阅读标题、摘要及全文后，最终纳入22篇文献[12―33]，包括7篇Meta分析[12―18]，15篇药物经济学研究[19―33]，未检索到HTA报告。文献筛选流程见图1。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.12.18.F001图1文献筛选流程图2.2纳入研究的基本特征和质量评价结果2.2.1系统评价/Meta分析纳入系统评价/Meta分析的所有研究均为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）[12―18]。AMSTAR 2评价结果显示，1篇文献质量为高级[13]，3篇文献质量为低级[14，16―17]，3篇文献质量为极低级[12，15，18]。结果见表1。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.12.18.T001表1纳入系统评价/Meta分析的基本特征第一作者及发表年份纳入研究数纳入研究类型随访时间 /周例数患者类型干预组干预措施对照组干预措施AMSTAR 2评分结局指标Alsugair 2021[12]9RCT≥529 612成人T2DM患者司美格鲁肽注射剂0.5、1.0 mg利拉鲁肽1.2、1.8 mg11①Tsapas 2021[13]453RCT≥24320 474未使用降糖药或接受以二甲双胍为背景治疗的T2DM患者司美格鲁肽注射剂0.5、1.0 mg安慰剂/DPP-4i/其他GLP-1RA/SGLT-2i/胰岛素类/口服降糖药15.5①Hussein 2020[14]64RCT24～5231 384成人T2DM患者司美格鲁肽注射剂0.5、1.0 mg安慰剂/其他GLP-1RA/SGLT-2i12①⑥⑦Kanters 2019[15]21RCT24～10211 714使用1～2种口服降糖药物控制不佳的T2DM患者司美格鲁肽注射剂0.5、1.0 mgSGLT-2i9①②③Witkowski 2018[16]12RCT24～525 566曾接受过基础胰岛素治疗的T2DM患者司美格鲁肽注射剂0.5、1.0 mg安慰剂/其他GLP-1RA10①②③⑥Shi 2018[17]9RCT30～1049 773成人T2DM患者司美格鲁肽注射剂0.5、1.0 mg安慰剂/西格列汀/艾塞那肽周制剂/甘精胰岛素/度拉糖肽/口服降糖药13①③④⑤⑥⑦⑧Kanters 2017[18]2RCT30890基础胰岛素控制不佳的成人T2DM患者司美格鲁肽注射剂0.5、1.0 mg恩格列净10、25 mg6.5①③①：HbA1c；②：HbA1c＜7%达标率；③：FPG；④：餐后平均血糖；⑤：BMI；⑥：胃肠道不良反应发生率；⑦：低血糖发生率；⑧：严重不良反应发生率2.2.2药物经济学研究CHEERS量表评价结果显示，11篇文献质量为良好[19，21，23―24，27―33]，1篇文献质量为一般[20]，2篇文献质量为较差[25―26]，1篇为系统评价不适用于CHEERS量表[22]。结果见表2。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.12.18.T002表2纳入药物经济学研究的基本特征第一作者及发表年份国家角度货币时限患者人群模型干预措施对照措施CHEERS量表得分Stafford 2022[19]加拿大医疗保障支付方+全社会加拿大元40年使用二甲双胍控制血糖不佳的T2DM患者瑞典卫生经济研究所糖尿病队列模型+T2DM 经济和健康结果模型司美格鲁肽注射剂1.0 mg卡格列净300 mg25Ruan 2022[[20]中国卫生体系人民币40年使用二甲双胍控制血糖不佳的T2DM患者瑞典卫生经济研究所糖尿病队列模型司美格鲁肽注射剂0.5、1.0 mg度拉糖肽1.5 mg14Zupa 2021[21]美国卫生体系美元66年伴有心血管疾病的T2DM患者马尔可夫决策模型司美格鲁肽注射剂1.0 mg恩格列净25 mg23Ruan 2021[22]美国、英国、西班牙、挪威、沙特阿拉伯、瑞典、丹麦、荷兰、加拿大、爱沙尼亚、斯洛伐克、葡萄牙医疗保障支付方+全社会未报告1年/40年/50年/终身T2DM患者成本控制模型/瑞典卫生经济研究所糖尿病队列模型/艾昆纬CORE糖尿病模型司美格鲁肽注射剂0.5、1.0 mg其他GLP-1RA不适用Martín 2020[23]西班牙医疗保障支付方欧元终身使用口服降糖药控制血糖不佳的T2DM患者艾昆纬CORE糖尿病模型司美格鲁肽注射剂0.5、1.0 mg度拉糖肽1.5 mg /西格列汀100 mg25Johansen 2020[24]英国医疗保障支付方英镑50年T2DM患者艾昆纬CORE糖尿病模型司美格鲁肽注射剂1.0 mg利拉鲁肽1.2 mg26Hallén 2020[25]葡萄牙医疗保障支付方欧元终身使用二甲双胍单药控制血糖不佳的T2DM患者艾昆纬CORE糖尿病模型司美格鲁肽注射剂1.0 mg恩格列净25 mg13.5Hallén 2020[26]南斯拉夫（波斯尼亚和黑塞哥维那）、希腊、斯洛文尼亚医疗保障支付方欧元50年使用二甲双胍控制血糖不佳的T2DM患者艾昆纬CORE糖尿病模型司美格鲁肽注射剂1.0 mg恩格列净25 mg13.5Gorgojo-Martínez 2020[27]西班牙医疗保障支付方欧元终身使用口服降糖药控制血糖不佳的T2DM患者艾昆纬CORE糖尿病模型司美格鲁肽注射剂0.5、1.0 mg恩格列净10、25 mg23.5Viljoen 2019[28]英国医疗保障支付方英镑终身使用二甲双胍控制血糖不佳的T2DM患者艾昆纬CORE糖尿病模型司美格鲁肽注射剂0.5、1.0 mg度拉糖肽1.5 mg24.5Malkin 2019[29]斯洛伐克医疗保障支付方欧元终身BMI＞35 kg/m2的T2DM患者艾昆纬CORE糖尿病模型司美格鲁肽注射剂0.5、1.0 mg度拉糖肽1.5 mg21Malkin 2019[30]爱沙尼亚医疗保障支付方欧元50年BMI＞35 kg/m2的T2DM患者艾昆纬CORE糖尿病模型司美格鲁肽注射剂1.0 mg利拉鲁肽1.2 mg23.5Hunt 2019[31]荷兰全社会欧元终身二甲双胍单独或与磺脲类药物联用均控制血糖不佳的T2DM患者艾昆纬CORE糖尿病模型司美格鲁肽注射剂0.5、1.0 mg甘精胰岛素100 U/度拉糖肽0.75、1.5 mg23Gæde 2019[32]丹麦医疗保障支付方丹麦克朗终身使用二甲双胍控制血糖不佳的T2DM患者艾昆纬CORE糖尿病模型司美格鲁肽注射剂0.5、1.0 mg度拉糖肽1.5 mg /艾塞那肽2 mg/利拉鲁肽1.2、1.8 mg/利司那肽10 μg24Ericsson 2019[33]瑞典全社会瑞典克朗40年使用二甲双胍控制血糖不佳的T2DM患者瑞典卫生经济研究所糖尿病队列模型司美格鲁肽注射剂1.0 mg度拉糖肽1.5 mg/利司那肽10 μg21.52.3有效性评价2.3.1HbA1c7篇文献报道了HbA1c[12―18]，其中4篇文献认为，与安慰剂比较，司美格鲁肽能显著降低HbA1c[13―14，16―17]；4篇文献表明，与SGLT-2i比较，司美格鲁肽0.5、1.0 mg均能显著降低HbA1c[14―15，17―18]；4篇文献表明，司美格鲁肽0.5、1.0 mg在降低HbA1c方面均显著优于其他GLP-1RA[12，14，16―17]；但有1篇文献认为，司美格鲁肽劣于艾塞那肽周制剂+达格列净的治疗效果[14]；1篇文献表明，与甘精胰岛素或口服降糖药比较，司美格鲁肽能显著降低HbA1c[17]；1篇文献表明，在未使用降糖药或接受以二甲双胍为背景治疗的T2DM患者中，司美格鲁肽在降低HbA1c水平方面较DPP-4i、口服降糖药或胰岛素更佳，且在未使用降糖药的人群中效果更优[13]。2.3.2HbA1c＜7%达标率2篇文献报道了HbA1c＜7%达标率，结果显示，使用司美格鲁肽患者的HbA1c＜7%达标率显著优于SGLT-2i或其他GLP-1 RA[15―16]。2.3.3FPG4篇文献报道了FPG[15―18]，其中1篇文献认为，使用司美格鲁肽0.5 mg患者的FPG与使用恩格列净比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[18]；但另外3篇文献认为，与SGLT-2i或其他GLP-1RA比较，使用司美格鲁肽0.5、1.0 mg患者的FPG均有所改善[15―17]；1篇文献认为，使用司美格鲁肽患者的FPG降低幅度与甘精胰岛素比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但显著优于口服降糖药的治疗效果（P＜0.05）[17]。2.3.4餐后平均血糖1篇文献报道了餐后平均血糖，结果显示，与其他干预措施比较，司美格鲁肽能显著降低患者的餐后平均血糖[17]。2.3.5BMI1篇文献报道了BMI，结果显示，与其他干预措施比较，使用司美格鲁肽患者的BMI显著降低[17]。2.4安全性评价2.4.1胃肠道不良反应发生率3篇文献报道了胃肠道不良反应发生率[14，16―17]。1篇文献认为，使用司美格鲁肽患者的胃肠道不良反应发生率显著高于其他干预措施[17]；1篇文献表明，与SGLT-2i比较，使用司美格鲁肽患者的腹泻发生率更高[14]；1篇文献表明，使用司美格鲁肽1.0 mg患者的恶心、呕吐或腹泻发生率与其他GLP-1RA相似，而使用0.5 mg时，呕吐、腹泻的发生率与其他GLP-1RA相似，但恶心发生率显著降低[16]。2.4.2低血糖发生率2篇文献报道了低血糖发生率[14，17]。1篇文献表明，司美格鲁肽与安慰剂患者的低血糖发生率比较，差异无统计学意义[14]；1篇文献表明，司美格鲁肽与其他干预措施患者的低血糖发生率比较，差异无统计学意义[17]。2.4.3严重不良反应发生率1篇文献表明，与其他干预措施比较，司美格鲁肽未增加任何严重不良反应的发生风险[17]。2.5经济学评价2019－2020年发表的文献表明，与度拉糖肽（0.75、1.5 mg）、艾塞那肽（2 mg）、利拉鲁肽（1.2 mg）、利司那肽（10 μg）、恩格列净（10、25 mg）、西格列汀（100 mg）或甘精胰岛素（100 U）比较，司美格鲁肽（0.5、1.0 mg）均具有经济学优势，且与这些药物比较，司美格鲁肽0.5 mg可使患者多获得0.03～0.19 QALYs，司美格鲁肽1.0 mg可使患者多获得0.07～0.34 QALYs，ICER远低于荷兰、爱沙尼亚、西班牙等国的意愿支付（willingness-to-pay，WTP）阈值[23―33]。一项2022年的研究表明，对于使用二甲双胍控制血糖不佳的加拿大T2DM患者，司美格鲁肽1.0 mg与卡格列净300 mg相比，在40年的模拟时限内具有经济性优势[19]；一项2021年的研究表明，对于伴有心血管疾病的美国T2DM患者，与恩格列净25 mg相比，司美格鲁肽1.0 mg的ICER为19 964美元/QALY，低于50 000美元/QALY的WTP阈值，司美格鲁肽更具经济学优势[21]。同时，1篇经济学系统评价表明，无论是短期还是长期评估，司美格鲁肽治疗T2DM的成本均更低；与其他GLP-1RA比较，司美格鲁肽具有经济学优势[22]。一项发表于2022年的研究表明，基于中国卫生体系角度，对于使用二甲双胍控制血糖不佳的T2DM患者，司美格鲁肽较度拉糖肽更具经济学优势[20]。该研究的WTP阈值为2020年中国人均国内生产总值（72 477元），设贴现率为5%，在40年的模拟时限内，司美格鲁肽0.5、1.0 mg具有较低的心血管并发症和累积病死率；与度拉糖肽1.5 mg比较，司美格鲁肽0.5、1.0 mg可使患者分别可多获得0.08、0.19 QALYs，且两种剂量下的司美格鲁肽具有经济性的概率均为100%[20]。3讨论T2DM已成为我国乃至全球范围内的重大公共卫生问题。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》推荐合并动脉粥样硬化性心血管疾病或心血管风险高危的T2DM患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用GLP-1RA[3]。司美格鲁肽作为我国最新上市的GLP-1RA，已在临床上被广泛用于成人T2DM的治疗。超重和肥胖是T2DM发病的重要危险因素，但司美格鲁肽在国内获批的适应证并未包含体质量管理。而该药在肥胖等超适应证中的应用在国内受到广泛关注，提示该药可能存在滥用的风险。本研究采用快速HTA的方法，分析了司美格鲁肽用于T2DM的有效性和安全性，所得结果无法延伸至超重或肥胖但未合并T2DM的患者。在GLP-1RA的心血管结局研究中，司美格鲁肽在主要心血管不良事件中取得了最优效果[34]，然而在目前的药物经济学研究中，司美格鲁肽的心血管效益可能被低估了，特别是在与艾塞那肽周制剂与利司那肽比较时。考虑到我国心血管疾病高发、T2DM患者体质量指数基线小等特征，故在后续的研究中应根据更多基于中国人群的真实世界研究，在充分了解司美格鲁肽与其他GLP-1RA的心血管获益差异的前提下，尽早开展相关的药物经济学研究，以实现更为科学的经济学评价方法。本研究采用快速HTA方法对司美格鲁肽治疗T2DM的有效性、安全性和经济性进行了评估，结果表明，司美格鲁肽治疗T2DM的有效性和安全性均较好，但需注意胃肠道反应的发生风险；其具有经济学优势，但需要更多基于国内人群和医疗环境的研究进一步证实。此外，本研究尚存在以下局限性：（1）虽然纳入的Meta分析方法学质量较差，未对异质性作出合理解释以及未报告发表偏倚是其主要原因，但纳入的研究均为低偏倚风险RCT，证据等级总体上较为可信；（2）纳入的药物经济学研究普遍未说明分布效应、患者影响、基金赞助情况及是否存在潜在利益冲突，这可能对研究数据的证据级别造成一定影响；（3）纳入的国内研究较少，纳入研究的各个国家医疗保健系统、治疗成本和WTP阈值不同，各研究间的研究角度、方法、数据来源等也不同，因此上述结论对我国的参考价值尚需基于我国国情的研究进一步证明。