国家癌症中心在2022年发布的全国癌症报告显示，肺癌病例占中国新发癌症病例和癌症病死病例的20.4%和27.2%，是发病率和病死率均位居首位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者约占肺癌的80%～85%[1]。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变是NSCLC中最常见的突变类型，超过40%中国NSCLC患者伴有EGFR基因突变[2―3]。EGFR基因突变主要发生在18～21号外显子的酪氨酸激酶域上，其中19号外显子缺失（19Del）突变和21号外显子L858R（21L858R）突变为敏感突变，约占所有EGFR基因突变的85%～90%；其余10%～15%被称为罕见突变[4]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）主要通过与酪氨酸激酶域中的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）竞争性结合来抑制EGFR的自身磷酸化，进而抑制EGFR信号通路的传导，阻止肿瘤细胞的增殖及转移[5―6]。目前根据药物作用位点及结合特点的差异可将EGFR-TKI分为三代。伏美替尼是国内第2个上市的由我国自主研发的第三代EGFR-TKI。2021年3月3日，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准伏美替尼用于二线治疗携带EGFR 20号外显子T790M（T790M）耐药突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者；2022年6月29日，NMPA批准伏美替尼用于一线治疗携带EGFR 19Del或21L858R的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。本文综述了伏美替尼治疗EGFR基因突变NSCLC的作用机制、药代动力学、临床疗效及安全性等方面的研究进展，以期为伏美替尼的临床合理使用及其开展后续研究提供参考。1伏美替尼的作用机制EGFR基因突变是中国NSCLC患者的常见突变类型，约半数的患者显示出EGFR活性增强，增强的EGFR信号通过激活与细胞增殖、侵袭、血管生成、转移和死亡抑制等密切相关的信号通路，来促进细胞增殖和肿瘤生长[7]。EGFR-TKI可以抑制EGFR的自身磷酸化，阻止肿瘤的进展，而伏美替尼正是针对EGFR基因突变开发的第三代EGFR-TKI。如图1所示，伏美替尼的结构式与目前指南首选推荐的第三代EGFR-TKI奥希替尼的结构式非常相似，但伏美替尼基于奥希替尼的结构进行了修饰，引入了强疏水性三氟乙氧基吡啶结构，这一结构可与ATP结合区域中由L792和M793等残基组成的疏水口袋结合，不仅增强了伏美替尼与EGFR的结合活性和激酶选择性，而且还改善了伏美替尼的代谢特性，抑制了非选择性代谢物的形成。伏美替尼在人体中的主要活性代谢产物为AST5902，其由侧链的N-去甲基化代谢产生，表现出与伏美替尼原型相似的抑瘤活性和选择性，两者均可通过不饱和丙烯酰胺键不可逆地与EGFR结合，具有双重活性和强抑瘤性；此外，两者均具有高选择性，对野生型EGFR编码产物的亲和力较低，可将野生型EGFR编码产物的抑制作用降至最低，减少相关副作用发生，提高安全性[8]。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.14.23.F001图1伏美替尼和奥希替尼的化学结构式2伏美替尼的药代动力学伏美替尼及其活性代谢产物AST5902的药代动力学数据来自多项临床试验。NSCLC患者在20～240 mg/d剂量范围内，伏美替尼的药峰浓度（peak concentration，cmax）和曲线下面积（area under the curve，AUC）增加比例略小于给药剂量的增加比例，而AST5902的cmax和AUC增加比例则近似于给药剂量的增加比例[8]。当给药剂量为80 mg/d，每天给药1次时，伏美替尼和AST5902分别于7 d和14 d后基本达到稳态血药浓度，均值分别为1 030、762 ng·h/mL[8]。NSCLC患者单次口服给药后，伏美替尼的中位达峰时间为4 h，血浆消除半衰期约为56 h；而AST5902的中位达峰时间为7～10 h，血浆消除半衰期约为82 h[8]。与空腹给药相比，高脂高热饮食后服药，伏美替尼的cmax升高约53%，AUC增加约32%，达峰时间无明显改变；而AST5902的cmax降低约20%，AUC降低约8%，达峰时间提前约2 h[8]。伏美替尼在人体内清除的主要途径是通过粪便中的胆汁排泄原型药物及代谢产物完成的[9]。Zhu等[10]研究了利福平[细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A4强诱导剂]对伏美替尼和AST5902在健康志愿者体内药代动力学的影响，发现利福平对伏美替尼及AST5902的药代动力学有显著影响，在伏美替尼治疗过程中应避免联合使用CYP3A4强诱导剂。Heng等[11]评估了伊曲康唑（CYP3A4强抑制剂）对伏美替尼药代动力学的影响，发现80 mg/d伏美替尼联用400 mg/d伊曲康唑可使伏美替尼及AST5902的总暴露量有一定程度的增加，但仍在安全耐受范围内。3伏美替尼的临床疗效及安全性研究3.1Ⅰ期临床试验伏美替尼治疗我国EGFR T790M耐药突变晚期NSCLC患者的Ⅰ期临床试验[8]结果显示，在剂量递增期试验（NCT02973763）中，共有14例患者接受了伏美替尼的治疗，给药剂量为20、40、80、160、240 mg/d，伏美替尼从20 mg/d递增至240 mg/d均未出现剂量限制性毒性事件，也未达到最大耐受剂量，安全性良好；在剂量扩展期试验（NCT03127449）中，共有116例患者，每天接受1次伏美替尼治疗，由于治疗相关的不良事件而导致剂量降低的4名患者中有3名来自160 mg和240 mg剂量组，根据总生存期、无进展生存期（progression-free survival，PFS）和疾病控制率（disease control rate，DCR）数据可知，80 mg及以上剂量组比40 mg剂量组的作用时间更长，但高于80 mg剂量组无法进一步显著提高NSCLC患者的抗肿瘤活性。基于伏美替尼长期治疗的益处和风险评估，后续Ⅱ和Ⅲ期临床试验选择80 mg作为日剂量，以最大限度地提升患者的治疗效益并将安全风险降到最低。3.2Ⅱ期临床试验基于Ⅰ期临床试验的良好结果，伏美替尼治疗我国EGFR T790M耐药突变晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验（NCT03452592）[12]结果显示，在疗效方面，220例患者接受了伏美替尼80 mg/d的治疗，他们的中位PFS、客观缓解率（objective remission rate，ORR）和DCR分别为9.6个月、74.1%和93.6%，显示出良好的疗效；此外，对于纳入试验中的29例可评估的中枢神经系统（central nervous system，CNS）转移NSCLC患者，ORR、DCR分别为66%、100%，表明伏美替尼在CNS转移NSCLC患者中也取得了较优的疗效。在安全性方面，26%的患者发生了≥3级不良事件，其中11%与治疗相关，各单项≥3级治疗相关不良事件发生率均不高于1%；治疗相关腹泻和皮疹发生率较低，分别为5%和7%，均为1～2级；其他常见的治疗相关不良事件包括γ-谷氨酰转移酶升高、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高、低钠血症、高血压、肺部感染、高镁血症、心包积液等[13]，未发现预期外的特殊不良事件。基于Ⅰ、Ⅱ期临床试验优异的研究成果，NMPA批准了伏美替尼上市用于二线治疗携带EGFR T790M耐药突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。3.3Ⅲ期临床试验FURLONG研究（NCT03787992）[14]是旨在比较伏美替尼与吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变（19Del或21L858R）的局部晚期或转移性NSCLC患者疗效及安全性的Ⅲ期临床研究，共有358例我国晚期EGFR基因突变NSCLC患者，被1∶1随机分配接受伏美替尼80 mg/d或吉非替尼250 mg/d治疗。结果显示，伏美替尼一线治疗我国晚期EGFR基因突变NSCLC患者可带来20.8个月的中位PFS，相比吉非替尼组的11.1个月延长了9.7个月；此外，伏美替尼组患者的缓解持续时间（19.7个月vs. 11个月）和达峰时间（20.9个月vs. 11.2个月）均明显优于吉非替尼组，但ORR（89% vs. 84%）、DCR（96% vs. 93%）、缓解深度（depth of response，DepOR）（61.1% vs. 55.9%）在两组间差异不显著，伏美替尼的疗效总体优于吉非替尼。在安全性方面，伏美替尼组患者的中位药物暴露时间（18.3个月vs. 11.2个月）比吉非替尼组更长，但≥3级不良事件在伏美替尼组患者中的发生率（11% vs.18%）却低于吉非替尼组，两组患者严重不良事件发生率均为6%，治疗中断率分别为3%和2%；伏美替尼组患者最常见的不良事件为ALT升高（28.1%）、AST升高（26.4%）、腹泻（27.0%）、皮疹（17.4%），这些不良事件的发生率均低于吉非替尼组（60.9%、55.3%、35.8%、40.2%），提示伏美替尼的安全性优于吉非替尼。基于该Ⅲ期临床研究的结果，NMPA批准了伏美替尼用于一线治疗携带EGFR 19Del或21L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。2022年，美国临床肿瘤学会公布了FURLONG研究中基线伴有CNS转移的NSCLC患者数据分析结果，其中伏美替尼组和吉非替尼组的CNS中位PFS分别为20.8个月和9.8个月，CNS ORR分别为91%和65%，CNS中位DepOR分别为61%和40%，CNS DepOR的最小二乘均值分别为62%和39%。与吉非替尼相比，伏美替尼一线治疗EGFR基因突变伴CNS转移的NSCLC患者在CNS PFS、CNS ORR和CNS DepOR方面显示出更好的疗效[15]。此外，在接受根治性切除伴或不伴辅助化疗后的EGFR基因突变阳性Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者中比较伏美替尼与安慰剂的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究（FORWARD，NCT04853342）正在开展，伏美替尼目前在临床研究中所展示的疗效及安全性能否使其在FORWARD研究中有更佳的表现值得期待。3.4其他临床试验EGFR 20号外显子插入（20ins）突变是仅次于19Del和21L858R这两类突变之后的EGFR第三大突变类型[16]，然而化疗及现有的EGFR-TKI对于大多数EGFR 20ins突变的疗效都不太理想。一项评估伏美替尼对EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者的临床疗效和安全性的Ⅰb期研究（FAVOUR，NCT04858958）[17]的初步数据显示，伏美替尼240 mg一线治疗EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者的ORR为60%，DCR为100%。在安全性方面，初治10例患者的安全性、耐受性良好，未发生≥3级不良事件；发生率较高的不良事件是腹泻，其中有1例患者发生2级腹泻后导致药物中断，暂停治疗6 d后患者恢复了伏美替尼240 mg治疗；研究中没有患者需要减量或终止治疗。基于临床前数据和Ⅰb期研究的初步结果，伏美替尼对EGFR 20ins突变NSCLC患者显示出了一定的抗肿瘤疗效及安全性。4我国上市的第三代EGFR-TKI间比较除了伏美替尼以外，在我国获批上市的第三代EGFR-TKI还有奥希替尼和阿美替尼，这三种EGFR-TKI在EGFR基因突变晚期NSCLC治疗中均获得了EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗以及EGFR T790M耐药突变晚期NSCLC二线/后线治疗的适应证。在疗效方面，FLAURA[18―19]、AENEAS[20]、FURLONG[14]3个Ⅲ期临床研究结果显示在EGFR基因突变NSCLC患者的一线治疗中，伏美替尼、奥希替尼、阿美替尼的疗效均明显优于吉非替尼，且在CNS转移NSCLC患者中优势十分明显，其中，伏美替尼具有最佳的中位PFS，首次让第三代EGFR-TKI单药一线治疗在Ⅲ期临床研究中的中位PFS超过20个月（表1）。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.14.23.T001表1我国上市的第三代EGFR-TKI治疗EGFR基因突变NSCLC的疗效及安全性数据指标奥希替尼阿美替尼（AENEAS研究）伏美替尼（FURLONG研究）FLAURA研究FLAURA研究（中国）患者例数556136429357疗效指标中位PFS（95%CI）/月18.9（15.2～21.4）17.8（13.6～20.7）19.3（17.8～20.8）20.8（17.8～23.5）ORR（95%CI）/%80（75～85）NR73.8（67.4～79.6）89（83～93）DCR（95%CI）/%97（94～99）NR93（88.7～96.0）96（91～98）安全性指标（发生率）/%≥3级不良事件34.053.536.411.2皮疹57.736.623.417.4腹泻57.723.916.427白细胞减少NR40.923.815.2血小板减少NR28.2229贫血12.23820.19ALT升高6.58.529.428.1AST升高9.315.529.926.4QT间期延长108.510.79间质性肺炎42.80.90.6CPK升高NRNR35.53.9NR：未报道；CPK：肌酸磷酸激酶。在安全性方面，伏美替尼、奥希替尼、阿美替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的不良反应谱总体相似，但在发生率和严重程度上存在差异，其中，伏美替尼的腹泻及肝功能指标（ALT、AST）异常的发生率较高，但其他不良事件的发生率在上述3个EGFR-TKI间均最低[14]；奥希替尼在我国人群中的常见不良事件除了皮疹、腹泻外还有白细胞和血小板减少、贫血、间质性肺炎等[18―19]；阿美替尼发生率最高的不良事件是血液肌酸磷酸激酶（creatine kinase，CPK）升高[20]（表1）。对于EGFR 20ins突变NSCLC患者，伏美替尼公布的临床前数据和Ⅰb期研究结果显示，接受伏美替尼240 mg/d治疗，ORR为60%，DCR为100%，未发生≥3级不良事件，提示高剂量伏美替尼对于EGFR 20ins突变NSCLC患者疗效和安全性均良好[17]；奥希替尼的疗效不甚理想，前瞻性研究结果显示，奥希替尼80 mg/d的剂量未带来良好的抗肿瘤活性，ORR为0，中位PFS为3.5～3.8个月[21―22]，当剂量提升至160 mg/d后，ORR达到24%～28%，中位PFS达到6.8～9.6个月，但不良事件发生率较高[23―24]；阿美替尼目前尚无前瞻性研究数据公布。基于上述结果，2022年第三代EGFR-TKI治疗EGFR基因突变NSCLC的专家共识[25]推荐，在EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者标准化疗后，优先选择伏美替尼进行后续治疗（共识等级：2A级）。无论是伏美替尼获批二线治疗EGFR T790M耐药突变局部晚期或转移性NSCLC适应证所基于的Ⅱ期注册临床研究，还是获批一线治疗EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC适应证所基于的FURLONG研究，以及针对EGFR 20ins突变晚期NSCLC治疗的FAVOR研究，伏美替尼的疗效和安全性数据结果均优于同类药物研究数据。值得注意的是，虽然奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼分别与第一代EGFR-TKI（吉非替尼）开展了头对头研究，但由于各个临床研究的试验条件不平行、纳入人群的特征有差异等，所以并不能直接对第三代EGFR-TKI进行横向比较，仅可作为参考。5总结与展望精准化治疗时代下，EGFR-TKI无疑是EGFR基因突变NSCLC患者的优选疗法，虽然前两代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）对EGFR基因突变NSCLC患者的疗效优于含铂双药化疗，但耐药问题也接踵而至，其中T790M耐药突变的发生率更是超过50%，而第三代EGFR-TKI则可有效抑制T790M耐药突变。伏美替尼作为第2个上市的我国自主研发的第三代EGFR-TKI，具有双重活性、强抑瘤性、高选择性和高安全性等特点，对EGFR敏感突变、T790M耐药突变、20ins突变以及CNS转移NSCLC患者疗效确切，且其相关临床试验均仅入组我国患者，对我国NSCLC患者的治疗更具指导意义。在未来的研究中，建议进一步探索伏美替尼加量、联合治疗以及在非中国患者人群中和在其他罕见突变中的疗效和安全性，以期为NSCLC患者带来更多的获益及新的治疗希望。此外，虽然伏美替尼可有效抑制T790M耐药突变，但耐药问题仍然无法完全避免。目前对于伏美替尼的耐药机制及其相应耐药策略仍在不断探索中，期望未来能给伏美替尼耐药NSCLC患者带来更清晰的耐药机制和更多的耐药后解决方案。