肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，其病死率在泌尿系统常见肿瘤中居首位[1]。据2018年的数据统计，肾癌在全球恶性肿瘤中发病率和病死率的占比分别为2.2%和1.8%[1]。由于肾癌的早期症状不明显或无症状，故在确诊时多为晚期或已发生转移。近年来，癌症基因组图谱的研究显著推进了肾癌的分子表征，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂等靶向药物的出现显著延长了晚期癌症患者的中位生存期，将肾癌的治疗带入靶向治疗时代[2]。美国国立综合癌症网络、中国临床肿瘤学会、欧洲泌尿外科学会等所发布的指南推荐的一线治疗晚期肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）的方案主要有TKI类靶向单药治疗和免疫联合治疗两大类，其中TKI类靶向单药治疗用药包括舒尼替尼、培唑帕尼、卡博替尼等[3―4]。虽然有研究显示，培唑帕尼相对于其他TKI类药物在治疗转移性肾癌时的有效性、安全性和经济性均较好[5―6]，但随着临床的广泛应用，其导致的严重皮肤不良反应、血液及血管类系统异常也逐渐被报道和关注。目前国内尚未见到对该药不良反应的系统性研究。基于此，本文通过挖掘与分析美国FDA药物不良事件报告系统（FDA adverse events reporting system，FARES）数据库中培唑帕尼上市后的药物不良事件（adverse drug events，ADE）信号，以期为该药的临床安全应用提供参考。1资料与方法1.1数据来源本研究数据来自美国FAERS数据库中2009年第4季度－2022年第2季度共51个季度的ADE报告数据。1.2数据提取通过OpenVigil 2.1数据平台查询美国FAERS数据库，以培唑帕尼的药品名称“pazopanib”（通用名）和“Votrient”（商品名）为检索词进行检索，收集从该药在美国上市即2009年10月至2022年6月的ADE报告数据，得到首要怀疑药物为培唑帕尼的ADE报告数。按照《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）（24.0版）中的术语对其ADE报告中的首选术语（preferred term，PT）进行主系统器官分类（system organ class，SOC）。1.3数据挖掘本研究采用比例失衡法中的比例报告比值（proportional reporting ratio，PRR）法和报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法对数据进行挖掘[7]，ADE信号定义为能同时被ROR法和PRR法检测到，且目标药物与目标ADE之间存在统计学关联的信号，即目标ADE的发生与目标药物的使用有关，是该药潜在的不良反应。PRR和ROR的数值越大，表明ADE信号越强，目标ADE与目标药物之间的统计学关联越密切[8]。2结果2.1ADE报告基本情况本研究共检索出ADE报告10 178 522份，其中以培唑帕尼为首要怀疑药物的ADE报告有16 655份。在所收集的ADE报告中，男女性的比例为1.47∶1，患者中位年龄为63岁；这些数据来自71个国家，主要上报国家是美国；报告病例最多的年份是2015年；该药治疗疾病涉及115种，其中报告数排前10位的是肾癌、软组织肉瘤、恶性肿瘤、肉瘤、甲状腺癌、子宫肿瘤、肺癌、泌尿系统肿瘤、骨肿瘤、卵巢癌。结果见表1。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.15.17.T001表1培唑帕尼ADE报告的基本情况参数子参数报告数/份构成比/%参数子参数报告数/份构成比/%参数子参数报告数/份构成比/%性别男8 68752.16上报年份2009年180.11疾病类型肾癌6 61439.71女5 91635.522010年3191.92未知5 87035.24未报告2 05212.322011年7164.30软组织肉瘤1 5149.09年龄≤18岁1320.792012年8064.84恶性肿瘤4692.8219～44岁7014.212013年1 1967.18肉瘤3101.8645～60岁2 12812.782014年1 67010.03甲状腺癌2241.34＞60岁4 27325.662015年2 40214.42子宫肿瘤1851.11未报告9 42156.572016年1 3738.24肺癌1590.95上报国家美国10 13760.862017年1 84211.06泌尿系统肿瘤1210.73日本8455.072018年2 05212.32骨肿瘤1210.73印度4312.592019年1 79910.80卵巢癌1030.62法国3852.312020年9835.90其他9655.79德国3161.902021年1 0566.34其他4 54127.272022年4232.542.2信号频数和强度排前10位的ADEPRR法和ROR法均检测出328个培唑帕尼相关ADE信号，排除癌症进展、肿瘤转移、手术等与药物无关的108个信号后，共挖掘出ADE信号220个。按ADE报告数（即信号频度）排序，排前10位的ADE信号依次为死亡、腹泻、疲乏、恶心、食欲下降、呕吐、高血压、毛发颜色改变、体重减轻和血压升高（表2）；按PRR值与ROR值信号强度排序，排前10位的ADE信号依次为睫毛变色、毛发颜色改变、疼痛、嗜碱细胞数减少、皮肤色素减退、甲床出血、皮肤褪色、蛋白尿、肿瘤破裂和阴道瘘（表3）。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.15.17.T002表2培唑帕尼信号频度排前10位的ADE信号排序ADE信号例数（占比/%）SOCPRR（χ2）ROR（95%CI）1死亡3 181（19.10）全身性疾病4.10（7 757.95）4.83（4.65，5.02）2腹泻2 110（12.67）胃肠系统5.11（7 089.35）5.71（5.45，5.97）3疲乏1 427（8.57）全身性疾病2.76（1 640.48）2.92（2.77，3.09）4恶心1 399（8.40）胃肠系统2.49（1 279.93）2.62（2.48，2.77）5食欲下降774（4.65）代谢及营养类5.55（2 880.52）5.77（5.37，6.21）6呕吐729（4.38）胃肠系统2.23（501.71）2.29（2.12，2.46）7高血压715（4.29）血管类5.03（2 305.90）5.21（4.83，5.62）8毛发颜色改变527（3.16）皮肤及皮下组织类64.39（29 705.23）66.46（60.67，72.80）9体重减轻474（2.85）各种检查2.68（502.30）2.73（2.49，3.00）10血压升高468（2.81）各种检查4.65（1 334.51）4.75（4.34，5.21）10.6039/j.issn.1001-0408.2023.15.17.T003表3培唑帕尼信号强度排前10位的ADE信号排序ADE信号例数（占比/%）SOCPRR（χ2）ROR（95%CI）1睫毛变色10（0.06）眼部器官类70.13（550.68）70.17（36.46，135.04）2毛发颜色改变527（3.16）皮肤及皮下组织类64.39（29 705.23）66.46（60.67，72.80）3疼痛30（0.18）全身性疾病39.20（1 013.63）39.26（27.14，56.81）4嗜碱细胞数减少a4（0.02）各种检查32.98（89.26）32.99（12.06，90.23）5皮肤色素减退25（0.15）皮肤及皮下组织类30.69（655.71）30.74（20.56，45.95）6甲床出血a3（0.02）皮肤及皮下组织类30.51（55.82）30.51（9.57，97.30）7皮肤褪色29（0.17）皮肤及皮下组织类29.94（745.92）29.99（20.65，43.55）8蛋白尿15（0.09）肾脏和泌尿系统24.8（306.76）24.82（14.81，41.61）9肿瘤破裂a8（0.05）良性、恶性肿瘤类22.92（141.15）22.93（11.32，46.45）10阴道瘘a4（0.02）生殖系统19.68（51.78）19.69（7.27，53.29）a：药品说明书中未被记载的ADE。2.3ADE信号累及系统器官本研究中的ADE信号涉及19个SOC。按照ADE信号数排序，排前6位的SOC依次是胃肠系统、各种检查、皮肤及皮下组织类、肝胆系统、肾脏和泌尿系统、神经系统。220个ADE信号按照MedDRA中的PT归类，共得到172个PT信号，其中有88个未在培唑帕尼的药品说明书中提及，新的ADE信号主要分布在胃肠系统、各种检查、肾脏和泌尿系统。结果见表4。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.15.17.T004表4培唑帕尼ADE信号的SOCSOCPTADE信号/个新的ADE信号/个合计17288胃肠系统腹泻、恶心、呕吐、腹痛、口腔炎、胃肠胀气、舌炎a、腹水a、肠穿孔、黏膜炎、牙龈炎a、肠梗阻a、舌溃疡a、肠瘘、十二指肠溃疡a、粪便软a、呃逆、胰腺病、痢疾a、肛门失禁a、大便变色、直肠出血、口腔溃疡、肛痛a、胃肠水肿a、气腹a、腹腔出血a、便秘a、胃肠壁增厚a2915各种检查体重减轻、血液检查异常a、蛋白质总量减少a、平均血红蛋白浓度降低a、平均红细胞体积增大a、血电解质异常a、嗜碱细胞数减少a、血乳酸脱氢酶异常a、血钠异常a、酶水平异常a、胃pH值降低a、淀粉酶升高、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、谷氨酰转移酶升高、肝酶异常、肝功能检查异常、血胆红素升高、结合胆红素升高、血碱性磷酸酶升高a、血尿a、血乳酸脱氢酶升高、血氯降低a、血压异常、血压升高、血小板减少、血红蛋白升高a、红细胞分布宽度升高、心电图异常2914皮肤及皮下组织类毛发颜色改变、手足综合征、皮肤色素减退、皮肤褪色、水疱、皮肤溃疡、角化过度a、色素沉着障碍、皮肤毒性、压疮性溃疡、皮肤萎缩a、坏疽性脓皮病a、皮肤敏感a、皮下气肿a、甲床出血a156肝胆系统肝功能异常、肝损伤、黄疸、肝衰竭、肝毒性、肝炎a、高血胆红素、胆道梗阻a、肝胆疾病a、胆囊病a、胆道狭窄a、高转氨酶症125肾脏和泌尿系统肾损害a、蛋白尿、肾病综合征a、色素尿a、肾积水a、尿路出血、膀胱出血a、肾梗死a、肾出血a、单功能肾a、肾功能检查异常a119神经系统味觉障碍、味觉丧失、可逆性后脑综合征、脑水肿a、脑挫伤a、脊髓受压a、感觉过敏、轻瘫a、偏瘫a、瘫痪a、高血压性脑病a117全身性疾病死亡、疲乏、黏膜炎、愈合受损a、多器官功能障碍a、伤口a、体力下降、伤口裂开a、疼痛、积液a105代谢及营养类食欲下降、脱水、进食障碍、高钙血症a、液体摄入减少a、低蛋白血症、肿瘤溶解综合征a、恶病质a、食物不耐受、细胞坏死a105呼吸系统、胸腔和纵隔鼻出血、咯血、肺部疼痛、呼吸困难、胸腔积液a、气胸、咽部溃疡a、肺坏死a、发音困难93血管类高血压、高血压危象、血栓、切口出血、弥散性血管内凝血a、坏疽a62免疫系统及感染免疫反应性降低a、伤口感染、粒细胞减少性感染、肺脓肿a、肠脓肿a、疖a64心脏疾病类心功能不全、心衰、左心室功能障碍、心包积液a、心脏毒性51眼部器官类睫毛变色、眼睛颜色改变a、视网膜撕裂、飞蚊症a42内分泌系统甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进a、甲状腺疾病、甲状腺检查异常41血液及淋巴系统高白细胞血症a、红细胞增多、淋巴结病a32肌肉骨骼类骨损伤a、胸部肌肉骨骼疼痛、脊椎疼痛a32良性、恶性肿瘤类肿瘤破裂a、肿瘤出血a、恶性胸腔积液a33生殖系统阴道瘘a11精神类沮丧a11a：药品说明书中未被记载的ADE。将培唑帕尼新的ADE信号按PRR值与ROR值信号强度排序，前10位依次是嗜碱细胞数减少、甲床出血、肿瘤破裂、阴道瘘、舌溃疡、肺坏死、肿瘤出血、细胞坏死、肾病综合征、牙龈炎（表5）。其中嗜碱细胞数减少、甲床出血、肿瘤破裂、阴道瘘在该药总的ADE信号强度排序中也位居前10，但报道例数较少。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.15.17.T005表5培唑帕尼新的ADE信号中强度排前10位的ADE排序PTSOCPRR（χ2）ROR（95%CI）例数1嗜碱细胞数减少各种检查32.98（89.25）32.99（12.06，90.23）42甲床出血皮肤及皮下组织类30.51（55.82）30.51（9.57，97.29）33肿瘤破裂良性、恶性肿瘤类22.92（141.15）22.93（11.32，46.45）84阴道瘘生殖系统19.68（51.78）19.69（7.27，53.29）45舌溃疡胃肠系统12.45（20.74）12.45（3.97，39.06）36肺坏死呼吸系统、胸腔和纵隔12.12（20.09）12.12（3.87，38.02）37肿瘤出血良性、恶性肿瘤类10.22（154.68）10.23（6.57，15.92）208细胞坏死代谢及营养类9.78（76.94）9.79（5.39，17.76）119肾病综合征肾脏和泌尿系统9.06（310.19）9.08（6.76，12.19）4510牙龈炎胃肠系统8.47（31.98）8.48（3.79，18.98）63讨论3.1培唑帕尼的作用靶点及适应证培唑帕尼（早期也译作帕唑帕尼），是一种多靶点TKI，其作用靶点主要包括血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1、2、3，血小板衍生生长因子（受体）α、β，成纤维细胞生长因子受体1、3，细胞因子受体、白细胞介素2受体诱导的T细胞激酶、白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶以及跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶[9]。2009年10月，美国FDA批准培唑帕尼治疗晚期肾细胞癌。2012年4月，美国FDA批准将培唑帕尼用于已接受过化疗的晚期软组织肉瘤患者的治疗。2017年2月，培唑帕尼于中国获批上市，用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。本研究所收集的ADE报告中，培唑帕尼治疗的疾病类型不只其说明书上的晚期软组织肉瘤和肾细胞癌，还包括其他多种肿瘤，而该药在临床实践中也存在超说明书用药的情况[10]。3.2培唑帕尼新的ADR信号本研究中信号频度排前10位的ADE信号在培唑帕尼的药品说明书中均有记载，说明培唑帕尼在上市后应用中常见ADE的发生情况与其说明书基本一致；在信号强度排前10位的ADE信号中，有嗜碱细胞数减少、甲床出血、肿瘤破裂、阴道瘘4种ADE在该药的药品说明书中未提及，提示其为新的可疑风险信号，但相关报道例数较少，还需持续关注，尤其是对于肿瘤破裂等较为危险的ADE应重点关注，以免造成严重的后果。3.3培唑帕尼引发的胃肠道事件本研究发现，按SOC统计，培唑帕尼ADR信号在胃肠系统的数量较多。胃肠道事件是TKI常见的ADE之一。有研究指出，针对相关指南推荐的晚期ccRCC一线TKI类治疗药物[11]，其严重胃肠道事件的发生风险排序为：阿昔替尼＞卡博替尼＞舒尼替尼＞培唑帕尼[12]，其中培唑帕尼发生严重胃肠道事件的风险最小。临床医护人员可建议患者通过调整饮食改善轻度胃肠道反应，食用易消化、高蛋白、低纤维食物，避免食用辛辣刺激、油腻等会引起胃肠道不适的食物，并及时补充液体；当患者发生严重胃肠道事件时，可对其对症治疗，同时视情况调整培唑帕尼剂量或停药[13]。有文献报道了1例培唑帕尼致消化道出血的案例[14]，临床医护人员对该患者在早期静脉给予质子泵抑制剂或H2受体拮抗药以抑制胃酸分泌，再给予矛头蝮蛇血凝酶、酚磺乙胺及氨甲环酸等对症止血治疗。3.4培唑帕尼引发的高血压事件有研究显示，培唑帕尼引起高血压的发生率显著高于对照组[15]，接受培唑帕尼治疗的患者高血压的总发生率约为42%[16]。本研究中发生高血压、恶性高血压和血压升高的患者有1 187例（占7.13%），另有血压异常38例、高血压危象37例、高血压性脑病3例，且高血压是信号频度排前10位的ADE。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂引发高血压的病理机制尚有争议，可能是由于VEGF表达于肾上皮细胞，可刺激产生一氧化氮（nitric oxide，NO），而NO是重要的血压调节因子；培唑帕尼等VEGF抑制剂类药物通过作用于VEGFR抑制VEGF的表达，导致NO形成减少，进而导致高血压的发生[17]。Camarda等[18]认为VEGF抑制剂诱导高血压的驱动机制与NO和氧化还原平衡、内皮素信号转导、前列环素的产生以及内皮微粒的作用有关。近期一项研究显示，TKI诱导的高血压与氧化应激和内皮功能障碍、血管扩张因子和血管收缩因子失衡、血管重塑、毛细血管稀薄、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活等机制相关[19]。有研究认为，TKI诱发高血压的发生被发现是转移性肾细胞癌患者病情进展的积极预后因素[20]。肥胖或有其他基础疾病（如高血脂）的患者在服用培唑帕尼时，可通过低盐、少油、低脂饮食来控制血压；调整饮食后血压控制仍不佳的患者要及时使用降压药治疗，血管紧张素抑制剂和钙通道阻滞剂是首选降压方案，与提高患者总生存率有关[21]。3.5培唑帕尼引发的死亡和毛发颜色改变本研究还发现，死亡是培唑帕尼信号频度排第1位的ADE。笔者分析认为，使用该药者多为晚期肾癌患者，死亡事件有可能是因为疾病进展引起，而不一定是因为培唑帕尼的使用。毛发颜色改变是培唑帕尼常见的不良反应之一，其色素减退具有可逆性[22]，患者在服药过程中若出现毛发颜色改变应正常服药，不必减量或停药。TKI引起毛发变色可能与抑制人干细胞因子受体有关，因干细胞因子受体在黑色素细胞中起关键作用[22]。3.6培唑帕尼的肝毒性肝毒性是培唑帕尼较为严重的ADE之一，在其药品说明书中被列入黑框警告。培唑帕尼主要通过细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A4和CYP1A2途径在肝脏中代谢，患者肝损伤可能与该药毒性代谢产物半胱氨酸加合物和醛衍生物有关[23]。Mingard等[24]研究表明，TKI引起的损伤主要与肝细胞损伤相关，药物可能通过几种机制引起毒性效应，包括糖酵解抑制、耗氧量受损、线粒体功能障碍和肝细胞凋亡诱导。早年有培唑帕尼致肝损伤的病例报道[25]，近年国内也有该药致重度肝损伤的病例报道[26]。鉴于此，在培唑帕尼开始治疗以及治疗过程中，应监测患者肝功能指标，根据患者肝功能调整药物剂量，避免药物相互作用，必要时进行保肝治疗。3.7研究局限性本研究存在一定的局限性：美国FAERS数据库为自发呈报系统，且大部分数据来源于美国，常存在漏报、病例信息不全等数据丢失现象，难以进行完整的分析，可能使本研究结果存在一定的偏倚。同时，比例失衡法研究结果仅具有统计学关联性，而非存在必然的因果关系，并不能非常明确目标药物与目标ADE的因果关联，尚需通过进一步分析病例，并结合药品说明书、文献报道、专家意见等进行进一步的因果评价。但基于药品上市后监测的大数据所确定的ADE信号，本研究对提示临床潜在的用药风险仍具有重要意义。综上所述，基于美国FAERS数据库，培唑帕尼高频ADE为死亡、腹泻、疲乏、恶心、食欲下降、呕吐、高血压、毛发颜色改变、体重减轻、血压升高等。临床在使用该药时应重点关注肝毒性、高血压、腹泻等不良事件，加强患者的用药教育，指导患者密切监测血压，正确处理腹泻等胃肠道不良反应，定期检测肝功能，以降低用药风险；同时，对于培唑帕尼新的ADE信号（如嗜碱细胞数减少、甲床出血、肿瘤破裂、阴道瘘等），临床医师和药师应高度关注，以提升用药安全。