免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia， ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，其特征是血小板计数小于100×109个/L和出血风险增加。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）被认为是血小板生成、更新和扩增的主要调节因子[1]。TPO受体激动剂（TPO receptor agonist，TPO-RA）罗米司亭和艾曲泊帕是ITP的二线治疗新药，能选择性地与TPO受体相互作用，加速巨核细胞的增殖和分化，用于治疗免疫性ITP、髓系白血病和再生障碍性贫血，已被欧洲和美国批准用于治疗1岁以上的慢性ITP患者[2—3]。艾曲泊帕于2018年7月在我国获批上市，是唯一一种用于成人和12岁以上儿童的TPO-RA[4]；而罗米司亭作为慢性特发性血小板减少性紫癜的治疗药物，于2022年1月才在我国上市。自2008年美国FDA批准罗米司亭和艾曲泊帕上市以来，大量研究证明其具有良好的耐受性[5]。然而，随着两者的临床应用越来越广泛，其上市后的不良反应报道逐渐增加，例如血栓形成、骨髓纤维化等[4]；同时，目前国内外缺少对TPO-RA相关药物不良事件（adverse drug event，ADE）信号挖掘的系统研究。因此，有必要对两药的安全信号进行挖掘和分析。美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）是一个用于收集全球自发呈报的ADE信息的数据库，其数据信息量大且对公众免费开放，能够检测药物与上报ADE之间的关联性。本文通过对美国FAERS数据库中罗米司亭和艾曲泊帕的ADE信号进行挖掘与分析，探讨TPO-RA类药物上市后的ADE发生情况，以期发现新的潜在风险信号，为该类药物的临床安全应用提供参考。1资料与方法1.1数据来源通过OpenVigil 2.1数据平台检索美国FAERS数据库中2004年1月1日至2022年9月30日的ADE报告，导入MySQL 5.7软件进行分析，通过去重、药品名称标准化处理后得到该数据库中所有药物的ADE报告。1.2数据提取和筛选分别以罗米司亭和艾曲泊帕的药品通用名和商品名为检索词在数据库中进行模糊查询，具体检索词为“romiplostim”“Nplate”“eltrombopag”“Revolade”“Promacta”。限定药物角色为首要怀疑药物（primary suspect drug，PS），检索时限为2种药物在美国的上市时间（罗米司亭上市时间为2008年8月，艾曲泊帕上市时间为2008年11月）至2022年9月30日。提取检索到的所有ADE报告中的患者性别和年龄、上报国家、药物信息、ADE和原发疾病等数据资料，并经人工再次复核，删除重复和存疑数据。1.3数据处理采用《监管活动医学词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的系统器官分类（system organ classes，SOC）和首选术语（preferred term，PT）对ADE进行分类和标准化，并完成相应的中英文术语映射。1.4数据分析由于比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法表现出较好的敏感性，且应用广泛，而英国药品和健康产品管理局（Medicines and Healthcare Pro- ducts Regulatory Agency，MHRA）的综合标准法（简称MHRA法）表现出较好的特异性[6]，因此，本研究采用ROR法和MHRA法分别计算ROR和比例报告比值比（proportional reporting ratio，PRR），筛选出罗米司亭和艾曲泊帕潜在的ADE信号。将ROR法中95％置信区间（confidence interval，CI）下限大于1且报告数不少于3例的事件和MHRA法中PRR≥2、χ2≥4且报告数不少于3例的事件定义为ADE信号。ROR及其95%CI下限的数值越大，说明信号强度越大。采用Microsoft Excel 2016软件进行统计分析。2结果2.1ADE报告基本情况经过数据清洗，本研究共检索到以罗米司亭为PS的相关ADE报告14 021份，报告数据来源于60个国家，其中上报数量排前5位的依次是美国、法国、哥伦比亚、日本、德国，中国仅上报了1份；在性别构成方面，女性（6 108份）略多于男性（5 743份）；在年龄构成方面，以大于60岁患者居多，占34.81％。检索到以艾曲泊帕为PS的相关ADE报告4 431份，报告数据来源于87个国家，其中上报数量排前5位的依次是日本、印度、哥伦比亚、法国、加拿大，中国上报了35份；在性别构成方面，女性（2 329份）多于男性（1 785份）；在年龄构成方面，以18～60岁患者居多，占31.91％。结果见表1。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.19.15.T001表1罗米司亭和艾曲泊帕相关ADE报告的基本信息罗米司亭（n＝14 021）艾曲泊帕（n＝4 431）项目分类报告数/份构成比/%项目分类报告数/份构成比/%性别男5 74340.96性别男1 78540.28女6 10843.56女2 32952.56未知2 17015.48未知3177.15年龄＜18岁3302.35年龄＜18岁2465.5518～60岁3 29923.5318～60岁1 41431.91＞60岁4 88134.81＞60岁1 36930.90未知5 51139.31未知1 40231.64上报国家（前5位）美国10 28273.33上报国家（前5位）日本3347.54法国4102.92印度2766.23哥伦比亚4032.87哥伦比亚2635.94日本3302.35法国2004.51德国3052.18加拿大1663.752.2不良事件信号的SOC以“1.4”项下设置的阈值为筛选条件，逐一进行信号检测，得到以罗米司亭和艾曲泊帕为目标药物的ADE信号；经二次筛选，排除产品问题、操作并发症等与药物无关的信号，按照ADE报告数降序排列。结果显示，罗米司亭累及25个SOC，共563个ADE信号，涉及19 679例ADE；艾曲泊帕累及26个SOC，共433个ADE信号，涉及10 117例ADE。2种药物报告数量排前10位的ADE信号累及SOC情况见表2。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.19.15.T002表2罗米司亭和艾曲泊帕报告数排前10位ADE信号的SOC情况排序罗米司亭艾曲泊帕罗米司亭ADE信号的SOC信号数/个累计ADE数/例ADE例数构成比/%艾曲泊帕ADE信号的SOC信号数/个累计ADE数/例ADE例数构成比/%1血液及淋巴系统疾病613 80619.34各类检查863 15931.222各类检查663 48717.72血液及淋巴系统疾病368528.423良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）872 53712.89血管与淋巴管类疾病268148.054血管与淋巴管类疾病321 7248.76全身性疾病及给药部位各种反应236846.765呼吸系统、胸及纵隔疾病181 2476.34胃肠系统疾病325575.516各种手术及医疗操作359674.91皮肤及皮下组织类疾病114474.427全身性疾病及给药部位各种反应268634.39呼吸系统、胸及纵隔疾病84314.268各类神经系统疾病428504.32肝胆系统疾病184013.969皮肤及皮下组织类疾病137453.79感染及侵染类疾病253973.9210胃肠系统疾病347113.61各类神经系统疾病303913.862.3ADE发生频次对以罗米司亭和艾曲泊帕为PS的ADE信号进行筛选，按照发生频次降序排列。结果显示，罗米司亭发生频次居前20位的ADE信号中，有5个未在其药品说明书中出现；艾曲泊帕发生频次居前20位的ADE信号中，有8个未在其药品说明书中出现，详见表3。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.19.15.T003表3罗米司亭和艾曲泊帕发生频次居前20位的ADE信号序号罗米司亭艾曲泊帕PT发生频次/例ROR（95%CI下限）PRR（χ2）PT发生频次/例ROR（95%CI）PRR（χ2）1血小板计数降低2 06019.84（18.98）19.08（35 251.51）血小板计数降低1 58529.68（28.21）27.99（41 230.66）2血小板计数异常1 049279.37（262.45）273.67（272 671.70）血红蛋白降低a3736.31（5.70）6.24（1 642.59）3骨髓异常增生综合征a52236.93（33.87）36.57（17 954.05）血小板计数升高35144.75（40.27）44.18（14 759.94）4血小板计数升高45130.05（27.38）29.79（12 490.30）出血2688.00（7.09）7.93（1 622.93）5深静脉血栓形成4325.76（5.24）5.72（1 681.94）瘀点a26352.50（46.48）51.99（13 095.81）6血小板增多症43287.12（79.20）86.39（35 953.03）挫伤a2544.89（4.33）4.86（779.36）7出血4176.52（5.92）6.47（1 929.49）鼻衄1764.80（4.14）4.77（525.19）8挫伤3813.85（3.48）3.83（798.15）肺栓塞1653.43（2.94）3.41（281.85）9鼻衄3675.27（4.75）5.24（1 258.21）牙龈出血15620.29（17.34）20.18（2 839.75）10肺栓塞3533.85（3.47）3.83（739.44）血小板计数异常14067.14（56.84）66.79（9 021.30）11瘀点34235.69（32.08）35.46（11 389.10）全身状况恶化a1342.11（1.78）2.10（77.78）12血栓形成2955.06（4.52）5.04（955.79）流行性感冒1322.51（2.11）2.50（119.18）13骨髓网状纤维化271534.27（471.74）531.45（131 897.00）疾病复发a12814.21（11.94）14.15（1 562.26）14脓毒症a2692.19（1.94）2.18（172.85）血栓形成1183.85（3.22）3.84（248.31）15脑血管意外a2512.55（2.26）2.55（235.99）再生障碍性贫血10038.80（31.87）38.66（3 656.23）16肌痛2492.04（1.80）2.04（131.77）血肿a966.55（5.36）6.53（449.77）17急性髓系白血病a23217.97（15.79）17.89（3 689.28）口腔出血9523.08（18.86）23.00（1 995.42）18胃肠出血2322.54（2.23）2.53（214.94）深静脉血栓形成922.32（1.89）2.32（69.09）19骨髓活检异常a219422.95（368.71）421.15（85 820.79）大脑梗死a827.69（6.19）7.67（475.30）20骨髓纤维化18154.77（47.30）54.58（9 435.76）骨髓纤维化a8146.26（37.18）46.12（3 561.60）a：药品说明书中未提及的ADE。2.4ADE信号强度将563个罗米司亭ADE信号按ROR信号强度降序排列，结果发现排前20位的ADE信号中，有11个新的可疑高风险信号；将433个艾曲泊帕ADE信号按ROR信号强度降序排列，结果发现排前20位的ADE信号中，有17个新的可疑高风险信号，详见表4。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.19.15.T004表4罗米司亭和艾曲泊帕ROR值排前20位的ADE信号序号罗米司亭艾曲泊帕PT报告例数ROR（95%CI下限）PRR（χ2）PT报告例数ROR（95%CI）PRR（χ2）1TPO水平异常a32 268.85（601.89）2 268.72（4 945.57）登革病毒检测阳性a3954.50（293.92）954.39（2 637.40）2抗血小板抗体阴性a41 861.66（606.99）1 861.51 （5 687.92）脾功能减退a3347.09（110.05）347.05（1 004.72）3黏性血小板综合征a41 152.46（395.58）1 152.37（3 865.23）总铁结合力异常a3330.40（104.84）330.37（957.49）4关节中毒41 100.07（379.07）1 099.99（3 716.26）肠绞痛5293.71（120.88）293.66（1 421.86）5网硬蛋白升高33924.89（641.14）924.29（26 402.08）转铁蛋白异常a3223.13（71.17）223.10（650.65）6精子浓度异常a3907.54（269.67）907.49（2 362.14）亚硝酸盐尿a3212.11（67.69）212.09（618.82）7红绀病5775.71（305.73）775.63（3 428.60）慢性咬颊a3190.90（60.99）190.88（557.36）8冷纤维蛋白原血症a5703.55（278.66）703.48（3 142.05）有核红细胞a8148.06（73.71）148.02（1 153.28）9巨核细胞异常a8645.43（311.34）645.32（4 650.55）巨核细胞减少a6141.71（63.35）141.68（827.90）10骨髓网状纤维化271534.27（471.74）531.45（131 897.00）网硬蛋白升高a3139.68（44.74）139.67（408.05）11骨髓活检异常219422.95（368.71）421.15（85 820.79）带状中性粒细胞百分比降低a3132.67（42.51）132.66（387.51）12速发严重过敏性输血反应4384.15（139.82）384.12（1 437.24）肠系膜血肿a5131.66（54.52）131.64（640.87）13肾上腺扫描异常a8366.72（179.63）366.66（2 750.61）骨髓病性贫血3120.99（38.79）120.98（353.23）14血涂片检查异常a27338.37（229.63）338.19（8 596.77）人绒毛膜促性腺激素异常a3119.73（38.38）119.71（349.52）15血管性血友病因子抗原增加a5288.12（117.47）288.09（1 365.45）肠移植排斥a4108.06（40.37）108.04（420.25）16血小板计数异常1 049279.37（262.45）273.67（4 189.56）女性乳腺病变a15106.43（64.00）106.37（1 551.32）17产生中和抗体16275.87（167.13）275.78（2 350.17）肿瘤克隆进化a496.87（36.20）96.85（376.27）18血小板破坏增加a9275.04（141.01）275.01（272 671.70）巨核细胞异常a492.75（34.67）92.73（360.07）19血管性血友病因子活动性增加a5232.71（95.25）232.69（1 110.75）未分化结缔组织病a690.56（40.55）90.54（527.11）20气管肿瘤3229.76（72.54）229.74（658.25）盆腔出血684.85（38.00）84.83（493.43）a：药品说明书中未提及的ADE。3讨论本研究通过美国FAERS数据库对罗米司亭与艾曲泊帕的安全性数据进行挖掘与分析，发现2种药物的ADE信号按发生频次统计，主要集中在血液及淋巴系统，与其药品说明书及文献报道的结果相似[7]，验证了本研究的可靠性。而信号强度方面，在ROR值排前20位的ADE信号中，2种药物分别只有9、3种ADE在药品说明书中被提及，提示新的可疑高风险信号较多，临床应熟悉并予以重视。3.1发生ADE的人群特点2种TPO-RA均呈现出女性ADE发生例数多于男性的现象，且以60岁以上患者居多（虽然艾曲泊帕的ADE发生人群以18～60岁居多，但与＞60岁患者群体ADE报告数量的差异不明显，这也可能与其使用人群的基数有关），提示TPO-RA的ADE可能存在性别与年龄相关性。目前国内尚无基于人口基数的ITP流行病学数据，国外报道女性ITP发病率高于男性，且60岁以上老年人是高发群体，老年患者致命性出血发生风险明显高于年轻患者[8]，与本文的研究结果基本一致。几项大型流行病学研究表明，ITP的发病率随年龄增长而增高，在≥65岁的成人中达到高峰[9]。最近的一项研究表明，接受TPO-RA治疗的老年ITP患者发生静脉血栓形成的风险比未接受这些药物的相应年龄段的ITP患者高4倍[10]。因此，临床医师在治疗老年TPO-RA患者时应谨慎用药，尤其是对年龄≥65岁且合并其他基础疾病的患者。3.2药品说明书已有的ADE在罗米司亭和艾曲泊帕的ADE信号中，血小板计数降低和血小板计数升高的发生频次均排在前列，与其药品说明书一致。此外，罗米司亭相关的血栓形成、骨髓网状纤维化、肌痛等，艾曲泊帕相关的肺栓塞、血栓形成、再生障碍性贫血等也均是其药品说明书收录的ADE。罗米司亭和艾曲泊帕的药品说明书中提示药物导致的头晕头痛、关节痛、肢体疼痛等轻微ADE是十分常见的，而治疗停止后血小板减少复发（一些患者发生血小板减少的严重程度甚至高于TPO-RA治疗前）及血小板增多、肺栓塞等是相对少见的，相关研究也表明停药后其ADE似乎大多是轻微和可逆的[2]，与本研究真实世界的结果有差异，这可能与上报者倾向性报告相对严重、罕见的ADE有关。ITP患者自身存在血栓形成的高风险，且会因TPO-RA的治疗而加剧。研究显示，TPO-RA在治疗过程中会增加患者静脉和动脉的血栓形成，甚至发生矢状窦和门静脉血栓[11―12]。1例ITP患者在用药期间出现肺部和心脏血栓形成，并伴随血小板计数快速增加[13]；也有抗磷脂综合征伴ITP病例患者发生严重血小板增多症和血栓形成的报道[14]。此外，即使患者没有罹患肾病，使用艾曲泊帕后仍可能诱发肾静脉血栓栓塞，其血小板计数此时可能在降低[15]。这可能与TPO-RA增加了ITP患者中磷脂依赖性微囊泡相关凝血酶的生成，导致或加剧先前存在的高凝状态有关[16]。因此，对于血栓形成的高风险患者，在治疗ITP期间可能需要个体化TPO-RA给药和进行血小板监测。另外，有证据表明，TPO-RA类药物尤其是罗米司亭容易诱发骨髓纤维化，且纤维化程度与用药时间和患者年龄有关[17]，因此建议使用该类药物的患者每年/每半年进行一次骨髓活检随访。3.3新的ADE风险信号本研究对罗米司亭和艾曲泊帕信号强度排前20位的ADE报告进行分析，分别发现了11个和17个新的可疑高风险信号。罗米司亭的TPO水平异常、抗血小板抗体阴性、黏性血小板综合征、精子浓度异常、冷纤维蛋白原血症的ROR值均较高。其中TPO水平异常是罗米司亭信号最强的ADE。目前认为ITP起源于多种因素，而TPO活性降低已被确定为主要原因[18]。罗米司亭通过刺激造血干细胞上的TPO受体来促进血小板生成，并且该药是唯一与内源性TPO在同一位点结合的TPO-RA[19]，这可能是其导致TPO水平异常的原因之一。考虑到上述ADE信号与ITP疾病本身及疾病进展的相关性强，建议临床在使用罗米司亭的过程中要密切关注患者TPO水平和原发疾病进展情况，若发生TPO水平异常或上述ADE，应及时进行甄别并采取干预措施。艾曲泊帕新的ADE信号中，登革病毒检测阳性的信号强度最高，其次是脾功能减退、总铁结合力异常、转铁蛋白异常、亚硝酸盐尿等。目前尚无艾曲泊帕致登革病毒检测阳性的病例报道和相关研究，但美国FAERS数据库可见到3份ADE报告。艾曲泊帕能够结合金属铁，且可以减少白血病细胞中的不稳定铁。已有体外研究证明，艾曲泊帕是通过肝细胞、心肌细胞和胰腺细胞系的细胞铁动员成为细胞或细胞外铁的强大螯合剂[20]，但需进一步体内研究证实。最近，Zhao等[21]在队列研究中证明了血浆铁水平升高与艾曲泊帕治疗有关，但为非毒性的高铁血红蛋白血症。登革病毒可引起人类登革热等疾病，严重者甚至会加重原发疾病进展，因此临床医师应对艾曲泊帕的该项ADE有所了解，在临床实践中注意鉴别；此外，还应对患者脾功能、血清总铁结合力、转铁蛋白进行监测，对以上ADE及时进行甄别。本研究尚存在不足之处：（1）美国FAERS数据库大、覆盖人群广但数据完整性差，无法对用药时间、给药剂量等进行更详细的分析；（2）美国FAERS数据库中的ADE报告存在少报、漏报情况，这可能导致部分ADE信号被低估或高估；（3）信号挖掘结果只能提示ADE风险增加的潜在可能，其因果关系还需结合文献和临床使用情况进一步验证。综上所述，本研究基于美国FAERS数据库，对2种TPO-RA类药物的ADE信号进行了挖掘与分析，发现罗米司亭与艾曲泊帕的ADE主要累及血液及淋巴系统；发生频次位居前列的ADE信号均与血小板有关，与其药品说明书基本一致；根据各自的ADE信号强度判断，罗米司亭的TPO水平异常和艾曲泊帕的登革病毒检测阳性排在首位，且均为其药品说明书未提及的ADE。虽然信号挖掘结果只能提示ADE风险增加的潜在可能，其因果关系还需进一步验证，但新的风险信号的发现，可为临床实践提供更多信息，也提示临床医务人员予以高度关注，如发生相关ADE，应及时采取干预措施，从而保障患者用药安全。