肺癌是全球发病率第二、死亡率第一的癌症，也是我国发病率和死亡率最高的肿瘤[1]。2022年估计我国新确诊肺癌病例870 982例，死亡病例766 898例[2]。肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）两种类型，其中NSCLC占大多数，占比约85%[3]。研究发现，晚期NSCLC病例中有3%～7%的患者会发生ALK基因重排，大约70%的ALK重排患者会发生颅内转移，这也是晚期NSCLC死亡率高的主要原因[4]。洛拉替尼（lorlatinib），又称劳拉替尼，是第三代NSCLC治疗药物，对ALK和c-ros原癌基因1双重受体酪氨酸激酶具有强抑制作用[5]。第一、二代的间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）均为无环类、长链状化合物，而洛拉替尼采用了完全不同的小分子大环酰胺结构。该结构的创新，使其能够克服更广泛的ALK抗性突变，包括G1202R；且与早期的TKI相比，洛拉替尼还具有良好的中枢神经系统渗透性[4]。美国FDA于2015年10月授予洛拉替尼罕用药认定；2017年4月又给其NSCLC突破性治疗药资格和优先审评的待遇，于2018年11月2日批准其上市，用于ALK阳性NSCLC的二线治疗[5]。2022年4月，洛拉替尼在我国获批上市，适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗；之后，该药又被纳入我国《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》。一般情况下，药品进入医保目录后的第1年都伴随着销售额的快速增长[6]；随着临床使用量的增加，其在上市后不良反应监测期发现的不良反应表现症状也越来越多。尽早识别相关的不良反应，更有利于通过合理监测、早期发现、及时干预等手段使药物不良事件（adverse drug events，ADEs）后果最小化，患者获益最大化[2]。本研究通过对美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）收集的数据进行处理，对洛拉替尼产生的可疑ADEs信号进行挖掘、分析，旨在为国内临床安全使用洛拉替尼提供参考。1资料与方法1.1数据来源本研究资料来源于FAERS，收集2019年第1季度至2022年第4季度共16个季度的数据进行分析。以药物名称为lorlatinib/lorbrena和药物在不良反应中的角色为首要怀疑“PS（primary suspect）”在FAERS中进行检索，得到首要怀疑药物为洛拉替尼的报告。去除重复报告，得到总的ADEs报告数。1.2数据处理采用《国际医学用语词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）（25.0版）中的不良反应术语集的首选术语（preferred terms，PT）和首选系统器官分类（system organ class，SOC）对ADEs进行编码并汉化。1.3信号检测方法目前国际常用的ADEs信号检测方法是非均衡性测量法，也称比例失衡法。比例失衡法主要包括报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、比例报告比值法（proportional reporting ratio，PRR）法、英国药品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）综合标准法（简称“MHRA法”）和贝叶斯可信区间递进神经网络法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法等。由于ROR法与PRR法灵敏度、特异度接近，生成的信号完全重合[7]，因此，本研究分别应用ROR法、MHRA法、BCPNN法对收集到的有效ADEs报告进行信号检测。这3种方法均建立在四格表（表1）的基础上，其具体的测量指标、计算公式、信号生成条件见表2。ADEs信号强弱的判断标准见表3。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.20.12.T001表1比例失衡法四格表药物目标不良事件报告数其他不良事件报告数合计合计a+cb+dN＝a+b+c+d目标药物aba+b其他药物cdc+d10.6039/j.issn.1001-0408.2023.20.12.T002表23种信号检测方法的检测指标和计算公式检测方法检测指标计算公式信号生成满足条件ROR法RORROR＝(a/c)(b/d)＝adbcSE（lnROR）＝1a+1b+1c+1d95%CI＝eln（ROR）±1.96SE（lnROR）95%CI下限＞1；a≥3MHRA法PRRPRR＝a/(a+b)c/(c+d)χ 2＝(ad-bc)2(a+b+c+d)(a+b)×(c+d)×(a+c)×(b+d)PRR≥2；a≥3；χ 2≥4BCPNN法ICIC＝log2a(a+b+c+d)/(a+c)(a+b)IC025＝eln（IC）－1.96（1a+1b+1c+1d）0.5IC025＞0；a≥3CI：置信区间；IC：信息成分。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.20.12.T003表33种信号检测方法的信号强弱判断标准信号检测方法判断标准信号强度ROR法1＜ROR－1.96SE＜50信号强度较弱50≤ROR－1.96SE＜1 000信号强度中等ROR－1.96SE≥1 000信号强度较强MHRA法4＜χ 2＜100信号强度较弱100≤χ 2＜1 000信号强度中等χ 2≥1 000信号强度较强BCPNN法0＜IC025＜1.5信号强度较弱1.5≤IC025＜3信号强度中等IC025≥3信号强度较强SE：标准误差。2结果2.1ADEs报告的基本情况从FAERS数据库获得的数据经过处理后，共得到总的ADEs报告23 514 572份，其中以洛拉替尼为首要怀疑药物的ADEs报告6 918份。采用ROR法共检出211个洛拉替尼ADEs信号，涉及4 239份报告；采用MHRA法共检出189个洛拉替尼ADEs信号，涉及3 737份报告；采用BCPNN法共检出115个洛拉替尼ADEs信号，涉及3 290份报告。2.23种信号检测方法检出的重叠ADEs信号为尽可能地减少某一种检测方法带来的挖掘结果偏倚，本研究对3种信号检测方法均检出的ADEs信号进行分析。经统计，3种方法检出的重叠ADEs信号114个，累及15个主要SOC，其相应的临床表现（PT）见表4。其中，累计报告数较多的PT包括死亡、进展性肿瘤、血胆固醇升高、呼吸困难和体重增加等（表5），信号较强的PT包括极低密度脂蛋白升高、高胆固醇血症、进展性肿瘤、高甘油三酯血症和高脂血症等（表6）。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.20.12.T004表4ADEs信号累及的主要SOC及其临床表现累及的主要SOCPT（报告数/例）总例数占比/%代谢及营养类疾病高胆固醇血症（90），高甘油三酯血症（59），高脂血症（57），液体潴留*（24），血脂异常*（18），低白蛋白血症（7），体重减轻不足*（4）2598.12感染及侵染类疾病感染性肺炎（83），感染易感性增加*（5），积脓症*（3），感染性胸腔积液*（3）942.95各类检查血胆固醇升高（117），体重增加（98），血甘油三酯升高（50），低密度脂蛋白升高*（31），血红蛋白降低*（30），心电图QT间期延长*（26），脂质升高*（16），γ-谷氨酰转移酶升高（13），血碱性磷酸酶升高（11），血胆固醇异常*（10），血促甲状腺激素升高*（8），癌胚抗原升高*（8），极低密度脂蛋白升高*（8），血乳酸脱氢酶升高*（7），淀粉酶升高（6），血肌酐降低*（5），体重指数升高*（5），高密度脂蛋白降低*（5），肿瘤标志物升高*（5），脂质异常*（5），嗜酸粒细胞百分比升高*（4），纤维蛋白D-二聚体升高*（4），单核细胞百分比升高*（4），磁共振成像异常*（3），中性粒细胞百分比升高*（3），白蛋白球蛋白比值升高*（3），低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比值增加*（3），低密度脂蛋白异常*（3），非高密度脂蛋白胆固醇升高*（3）49415.49各类神经系统疾病认知障碍（81），记忆受损（57），周围神经病（53），神经系统病变*（43），言语障碍（31），失忆症（21），脑水肿*（19），神经毒性（16），失语（16），意识状态改变*（15），大脑梗死*（14），构音不良（13），腕管综合征（10），大脑疾病*（9），轻偏瘫*（9），脑积水*（6），言语缓慢（6），语言障碍（6），颅内动脉瘤*（4），大脑缺血*（4），小脑萎缩*（3），小脑出血*（3），外周运动神经元病（3），声带瘫痪*（3），白质病变*（3）44814.05各类损伤、中毒及操作并发症放射性坏死*（8）80.25各种肌肉骨骼及结缔组织疾病颌骨疾病*（4）40.13呼吸系统、胸及纵隔疾病胸腔积液*（69），肺栓塞（32），肺部炎症（27），呼吸衰竭（21），肺水肿*（15），肺动脉高压*（9），胸膜增厚*（7），肺不张*（7），肺实变影*（6），横膈疾病*（3），鼻塞*（3），胸膜痛*（3）2026.33精神病类疾病幻觉（70），意识模糊状态（41），幻觉、听觉*（26），精神病性障碍*（25），幻觉、视觉（21），谵妄（21），心境抑郁（19），情感障碍（13），情绪改变（13），人格改变（8），缄默症*（7），性欲降低*（6），急性精神病*（5），烦躁不安*（3）2788.72良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）进展性肿瘤*（424），第二种原发恶性肿瘤*（13），肿瘤性发热*（4）44113.83全身性疾病及给药部位各种反应死亡（529），外周水肿（86），水肿（84），外围肿胀（72），步态障碍（46），全身性水肿（10）82725.93肾脏及泌尿系统疾病肾病综合征*（9），IgA肾病*（3），膀胱输尿管反流*（3）150.47生殖系统及乳腺疾病乳房疼痛*（9）90.28胃肠系统疾病吞咽困难*（25），自身免疫性结肠炎*（3），胃扩张*（3）310.97心脏器官疾病心包积液*（31），心力衰竭（26），心包填塞*（8），左心室功能障碍*（5）702.20血管与淋巴管类疾病移动性血栓性静脉炎*（9）90.28*：药品说明书中未提及的不良反应。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.20.12.T005表5洛拉替尼ADEs报告中频数排序前20位的PT序号PTADEs报告数/例占所有ADEs报告的比例/%ROR（95%CI下限）PRR（χ 2）IC（95%CI下限）是否信号药品说明书中是否提及1死亡5297.657.02（6.04）6.56（2 510.26）2.71（2.40）是是2进展性肿瘤4246.1379.77（72.23）74.94（30 218.71）6.20（5.86）是否3血胆固醇升高1171.6927.45（22.55）27.01（2 882.91）4.74（4.12）是是4呼吸困难1011.461.70（1.39）1.69（27.85）0.75（0.09）否是5体重增加981.423.82（3.11）3.78（198.44）1.92（1.24）是是6高胆固醇血症901.30122.17（97.86）120.59（10 194.22）6.86（6.16）是是7外周水肿861.249.26（7.42）9.16（615.81）3.19（2.47）是是8水肿841.2117.68（14.12）17.48（1 282.84）4.12（3.39）是是9感染性肺炎831.202.32（1.86）2.31（60.52）1.21（0.47）是是10认知障碍811.1715.25（12.14）15.09（1 047.45）3.91（3.17）是是11外围肿胀721.043.14（2.48）3.12（101.60）1.64（0.85）是是12幻觉701.019.12（7.16）9.04（491.62）3.17（2.38）是是13胸腔积液691.0012.04（9.43）11.93（677.98）3.57（2.77）是否14高甘油三酯血症590.85104.65（80.18）103.77（5 728.23）6.65（5.79）是是15难受580.841.19（0.92）1.19（1.54）0.25（－0.62）否否16高脂血症570.8280.36（61.36）79.71（4 252.36）6.28（5.40）是是17记忆受损570.823.50（2.68）3.48（98.23）1.80（0.92）是是18疼痛540.780.61（0.47）0.62（12.66）－0.70（－1.60）否是19周围神经病530.774.78（3.63）4.75（153.13）2.25（1.33）是是20血甘油三酯升高500.7242.95（32.30）42.65（1 967.68）5.40（4.46）是是10.6039/j.issn.1001-0408.2023.20.12.T006表6洛拉替尼ADEs报告中信号强度前20位的PT（以BCPNN法排序）序号PTSOCADEs报告/例ROR（ROR－1.96SE）PRR（χ 2）IC（IC025）药品说明书中是否提及1极低密度脂蛋白升高各类检查8400.23（399.50）399.77（2 501.5）8.48（6.27）否2高胆固醇血症代谢及营养类疾病90122.17（121.96）120.59（10 194.22）6.86（6.16）是3进展性肿瘤良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）42479.77（79.67）74.94（30 218.71）6.20（5.86）否4高甘油三酯血症代谢及营养类疾病59104.65（104.39）103.77（5 728.23）6.65（5.79）是5高脂血症代谢及营养类疾病5780.36（80.10）79.71（4 252.36）6.28（5.4）是6低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比值增加各类检查3424.94（423.74）424.76（782.05）8.56（5.24）否7移动性血栓性静脉炎血管与淋巴管类疾病9123.48（122.81）123.32（938.93）6.90（4.79）否8脂质升高各类检查1686.77（86.28）86.57（1 237.63）6.40（4.78）否9放射性坏死各类损伤、中毒及操作并发症8130.84（130.14）130.69（870.49）6.98（4.76）否10血甘油三酯升高各类检查5042.95（42.67）42.65（1 967.68）5.40（4.46）是11低密度脂蛋白升高各类检查3147.47（47.11）47.26（1 339.28）5.54（4.36）否12血胆固醇升高各类检查11727.45（27.27）27.01（2 882.91）4.74（4.12）是13白蛋白球蛋白比值升高各类检查3161.88（160.72）161.81（316.99）7.27（3.95）否14血脂异常代谢及营养类疾病1832.77（32.31）32.69（516.81）5.02（3.49）否15脂质异常各类检查574.57（73.69）74.52（286.57）6.19（3.47）否16神经系统病变各类神经系统疾病4322.08（21.78）21.95（833.80）4.45（3.44）是17水肿全身性疾病及给药部位各种反应8417.68（17.46）17.48（1 282.84）4.12（3.39）是18嗜酸粒细胞百分比升高各类检查480.47（79.48）80.43（233.81）6.30（3.32）否19缄默症精神病类疾病750.88（50.13）50.83（289.57）5.65（3.29）否20膀胱输尿管反流肾脏及泌尿系统疾病392.71（91.57）92.67（183.09）6.50（3.17）否2.3ADEs信号累及的SOC分析依据MedDRA对生成信号的PT进行SOC分类排序，结果，共涉及15个SOC（图1）。其中，累计报告数较多的SOC包括全身性疾病及给药部位各种反应，各类检查，各类神经系统疾病；PT数较多的SOC包括各类检查，各类神经系统疾病和精神病类疾病。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.20.12.F001图1洛拉替尼ADEs信号累及的SOC分布2.4新的可疑ADEs信号挖掘将表4中列举的114个ADEs信号与药品说明书中列出的不良反应进行对比，发现有73个信号是说明书中未提及的新的可疑ADEs信号，其临床表现包括进展性肿瘤、胸腔积液、极低密度脂蛋白升高等，主要涉及各类检查（23个），各类神经系统疾病（13个），呼吸系统、胸及纵隔疾病（9个），精神病类疾病（6个），代谢及营养类疾病（3个），感染及侵染类疾病（3个），良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）（3个），肾脏及泌尿系统疾病（3个），胃肠系统疾病（3个），心脏器官疾病（3个）等SOC。其中，特别要注意的是移动性血栓性静脉炎、放射性坏死、缄默症和膀胱输尿管反流，其信号强度（表6）都是BCPNN法较强，ROR法及MHRA法中等，提示其与洛拉替尼之间有着较强的关联性。3讨论3.1洛拉替尼作用靶点和优越性洛拉替尼是一种新型的第三代ALK TKI，采取大环分子结构设计，对克唑替尼和第二代ALK TKI治疗期间检出的多种ALK激酶域耐药突变具有广谱且高效的活性，可以有效抑制C1156Y、11171N/S/T、L1196M、G1202R、G1269A等多个突变位点的ALK磷酸化[8]。同时，洛拉替尼能够减少克唑替尼和色瑞替尼经血脑屏障和肿瘤细胞表面的P-糖蛋白介导的药物外排，这保证了较高的洛拉替尼入脑浓度和较强的中枢系统渗透性[9]。有研究指出，与接受克唑替尼治疗的患者相比，接受洛拉替尼治疗的患者的总体生活质量改善效果更好，且在第2个周期就可以观察到生活质量改善，并能随着时间的推移保持疗效，因此该研究建议将洛拉替尼作为晚期ALK重排NSCLC患者首选的一线治疗方案[10]。真实世界数据分析表明，对于难治的ALK阳性NSCLC患者，洛拉替尼的中位无进展生存期随着前期其他ALK抑制剂暴露量的增加而降低[11]。因此，前期使用洛拉替尼可能可以抑制或延缓耐药性，使患者临床获益更持久。国内一线使用洛拉替尼治疗ALK阳性NSCLC的药物经济学评价指出，当洛拉替尼每100 mg 的价格小于815.60元时，若以3倍2020年中国人均国内生产总值为意愿支付阈值，洛拉替尼相对于克唑替尼具有绝对优势[12]。目前洛拉替尼挂网价格为每100 mg 818元，未来随着洛拉替尼的降价，预测临床ALK阳性NSCLC的治疗格局可能发生显著变化。因此，尽可能识别洛拉替尼可能的不良反应对于患者安全至关重要。3.2洛拉替尼在代谢及营养类疾病方面的风险在代谢及营养类疾病方面，本研究共挖掘到7个ADEs信号，新的可疑ADEs信号3个。洛拉替尼最常见的ADEs是影响脂质代谢。从本次洛拉替尼的信号挖掘结果来看，信号强度排名前20位的ADEs信号有极低密度脂蛋白升高、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高脂血症、低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比值增加、脂质升高、血甘油三酯升高、低密度脂蛋白升高、血胆固醇升高、血脂异常、脂质异常共11项跟血脂异常有关，与文献报告相符[2]。有研究指出，洛拉替尼引起高胆固醇血症和高甘油三酯血症在总人群中的发生中位时间均为15 d，持续时间分别为451 d和427 d，几乎持续在整个治疗中[2]。动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的发病风险随着血总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇水平的升高而增加；当血清甘油三酯升高时，急性胰腺炎风险也会升高。本研究发现4例洛拉替尼引起胰腺炎的报告，但未形成信号。因此，在使用洛拉替尼的过程中，应监测血清胆固醇和甘油三酯，做好血脂管理，以防止ASCVD和急性胰腺炎的发生。3.3洛拉替尼在精神病类疾病方面的风险在精神病类疾病方面，本研究共挖掘到14个ADEs信号，新的可疑ADEs信号6个，其中缄默症在特异度高的BCPNN法检测中信号强度为较强。在挖掘过程中，还有9例患者出现自杀想法的情绪改变，5例患者实施自杀行为，虽均未形成信号，但也应该引起注意。建议使用洛拉替尼前，临床应对患者进行情绪和认知的评估，并将这个评估持续在整个治疗过程中，及时发现可能由药物引起的情绪改变等精神病类症状改变。若该反应影响患者日常生活，则有必要进行治疗干预，并应根据药物相互作用来选择对洛拉替尼影响最小的精神科药物[13]。3.4洛拉替尼在呼吸系统、胸及纵隔疾病方面的风险在呼吸系统、胸及纵隔类疾病方面，本研究共挖掘到12个ADEs信号，新的可疑ADEs信号9个，其中包括肺动脉高压。肺动脉高压治疗棘手、预后恶劣。一项基于WHO药物警戒数据库VigiBase的信号挖掘研究把洛拉替尼确定为肺动脉高压的可能触发因素[14]。这提示临床在使用洛拉替尼过程中，需要观察患者是否有呼吸困难、乏力、胸腔积液等情况，警惕肺动脉高压的发生。3.5洛拉替尼在肾脏及泌尿系统疾病方面的风险在肾脏及泌尿系统疾病方面，本研究共挖掘到3个ADEs信号，均为新的可疑ADEs信号，分别为肾病综合征、IgA 肾病、膀胱输尿管反流。洛拉替尼说明书中未提到肾毒性，查阅文献后，笔者也只发现1例洛拉替尼引起蛋白尿的个案报道[15]。文中挖掘出的肾脏及泌尿系统疾病方面的3个信号，对应只有15份ADEs报告，说明洛拉替尼发生肾脏及泌尿系统的不良反应可能性较小，但也不能忽略。3.6洛拉替尼在血管与淋巴管类疾病方面的风险在血管与淋巴管类疾病方面，本研究共挖掘到1个ADEs信号，为移动性血栓性静脉炎，是新的可疑ADEs信号。移动性血栓性静脉炎的发病机制尚不清楚，有研究表明，药物对血管内皮细胞的损伤可诱导高凝状态和抑制纤溶活性等，这均可导致移动性血栓性静脉炎的发生[16]。在日常生活中，患者可通过适当运动降低甘油三酯水平来进行预防[16]。3.7洛拉替尼在胃肠系统疾病方面的风险在胃肠系统疾病方面，本研究共挖掘到3个ADEs信号，均为新的可疑ADEs信号，分别为吞咽困难、自身免疫性结肠炎、胃扩张。药品说明书提到的一些不良反应，如腹泻、恶心、呕吐、便秘等在挖掘的过程中有对应的报道，但可能与其他药物使用中普遍出现的ADEs有关，因此未形成信号。除此以外，对于说明书中未提到的进展性肿瘤、放射性坏死、癌胚抗原升高等，在特异度高的BCPNN检测中信号强度均为较强，也需引起临床重视。需要注意的是，信号检测结果只能代表药物与ADEs之间可能有一定的关联性，而非必然的因果关系，其因果关系的确定还需要进行进一步的评估和验证。同时，洛拉替尼自身为细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A和P-糖蛋白的中效诱导剂，禁用于正在服用强效CYP3A诱导剂的患者。当患者在同时期需要接受针对基础疾病或ADEs的治疗干预时，必须注意药物间的相互作用。