全球统计数据显示，2020年新增乳腺癌患者约230万例，乳腺癌已成为女性最常见的肿瘤[1]。乳腺癌是一种异质性疾病，以激素受体（hormone receptor，HR）阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性为常见亚型，其中HR阳性患者占乳腺癌患者的70%以上[2―3]。对于HR阳性乳腺癌患者，临床常用的治疗手段为内分泌药物疗法，包括芳香化酶抑制剂等。虽然该疗法可明显延长患者生存期[4―5]，但几乎所有患者均会出现耐受能力下降[5]，使得内分泌药物治疗的效果受到很大限制，因此寻找解决内分泌药物耐药的方法就显得尤为重要。周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂可通过抑制视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）蛋白磷酸化来阻止细胞周期从G1期过渡到S期，从而促进肿瘤细胞衰老、凋亡[6]。已有临床研究表明，与单用内分泌药物比较，CDK4/6抑制剂联合内分泌药物能够提高HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的疗效，显著延长患者的生存期[7]。近年来，不断有关于CDK4/6抑制剂的新的研究数据公布和新的CDK4/6抑制剂上市，目前已上市的CDK4/6抑制剂包括达尔西利、阿贝西利、哌柏西利、瑞波西利。为此，本研究系统性评价了上述4种CDK4/6抑制剂联合内分泌药物治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌的疗效和安全性，旨在为临床用药提供循证依据。1资料与方法1.1纳入与排除标准1.1.1研究类型本研究纳入的文献类型为随机对照试验（rando-mized controlled trial，RCT），语种限定为中文或英文。1.1.2研究对象本研究纳入的患者为HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者。1.1.3干预措施试验组患者给予CDK4/6抑制剂联合内分泌药物；对照组患者单用内分泌药物或联用安慰剂。CDK4/6抑制剂包括达尔西利、阿贝西利、瑞波西利、哌柏西利；内分泌药物包括来曲唑、阿那曲唑、氟维司群等。1.1.4结局指标本研究的结局指标为：（1）无进展生存期（progres-sion free survival，PFS）；（2）总生存期（overall survival，OS）；（3）客观缓解率（objective response rate，ORR）；（4）临床获益率（clinical benefit rate，CBR）；（5）不良反应发生率。1.1.5排除标准本研究的排除标准包括：（1）个案报道、综述和Meta分析；（2）动物或细胞的基础研究；（3）缺乏数据的临床研究、会议摘要和重复发表的文献。1.2文献检索策略计算机检索PubMed、the Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据、维普网。中文检索词为“乳腺癌” “乳腺肿瘤”“乳腺癌症”“达尔西利”“阿贝西利”“瑞波西利”“哌柏西利”；英文检索词为“breast neoplasms”“breast cancer” “dalpiciclib”“abemaciclib”“ribociclib”“palbociclib”。检索时限均为建库至2023年4月。采用主题词与自由词相结合的方式检索。1.3文献筛选与资料提取由2位研究者独立筛选文献，如遇分歧，双方协商或由第3位研究者解决。如果多篇文献来自同一个RCT，则选取最新公布的数据。提取资料包括：第一作者、发表年份、例数、干预措施、结局指标等。1.4纳入文献质量评价采用Cochrane 系统评价员手册推荐的5.1.0偏倚风险评估工具对文献质量进行评价，具体包括：随机序列产生、分配隐藏、对实施者和参与者采用盲法、研究结果评估、结果数据完整性、选择性报告结果、其他偏倚，每项均分为“高风险”“低风险”“不清楚”[8]。1.5统计学方法采用RevMan 5.4.1软件进行Meta分析。PFS、OS使用风险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示，ORR、CBR及不良反应发生率采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示。采用χ 2检验分析各研究间的异质性。若P＞0.05且I 2＜50%，表示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析；若各组间异质性明显，则进行敏感性分析和描述性分析。采用倒漏斗图进行发表偏倚分析。检验水准α＝0.05。2结果2.1文献筛选结果与纳入研究基本信息初检共获得文献10 450篇，经阅读标题、摘要及全文后，最终纳入文献22篇[9―30]；涉及15项RCT，合计18 574例患者。所有研究均为随机对照、双盲、Ⅱ或Ⅲ期试验，其中试验组9 932例、对照组8 642例。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表1。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.22.18.F001图1文献筛选流程10.6039/j.issn.1001-0408.2023.22.18.T001表1纳入研究的基本信息第一作者及发表年份RCT注册号绝经状态例数干预措施结局指标试验组对照组试验组对照组Xu 2021[9]NCT03927456任何绝经状态241120达尔西利+氟维司群安慰剂+氟维司群①③④⑤Xu 2022[10]NCT03966898任何绝经状态303153达尔西利+来曲唑/阿那曲唑安慰剂+来曲唑/阿那曲唑①Sledge 2017[11]NCT02107703任何绝经状态446223阿贝西利+氟维司群安慰剂+氟维司群①③④⑤Sledge 2020[12]NCT02107703任何绝经状态446223阿贝西利+氟维司群安慰剂+氟维司群②⑤Johnston 2019[13]NCT02246621绝经后328165阿贝西利+来曲唑/阿那曲唑安慰剂+来曲唑/阿那曲唑①③④⑤Johnston 2023[14]NCT03155997任何绝经状态2 8082 829阿贝西利+内分泌药物内分泌药物②⑤Hortobagyi 2016[15]NCT01958021绝经后334334瑞波西利+ 来曲唑安慰剂+来曲唑①③④⑤Hortobagyi 2022[16]NCT01958021绝经后334334瑞波西利+ 来曲唑安慰剂+来曲唑②⑤Slamon 2018[17]NCT02422615绝经后484242瑞波西利+ 氟维司群安慰剂+ 氟维司群①③④⑤Slamon 2021[18]NCT02422615绝经后484242瑞波西利+ 氟维司群安慰剂+ 氟维司群②⑤Tripathy 2018[19]NCT02278120绝经前335337瑞波西利+内分泌药物安慰剂+内分泌药物①③④⑤Lu 2022[20]NCT02278120绝经前335337瑞波西利+内分泌药物安慰剂+内分泌药物②⑤Finn 2015[21]NCT00721409绝经后8481哌柏西利+来曲唑来曲唑①③④⑤Finn 2020[22]NCT00721409绝经后8481哌柏西利+来曲唑来曲唑②⑤Finn 2016[23]NCT01740427绝经后444222哌柏西利+来曲唑安慰剂+来曲唑③④⑤Rugo 2019[24]NCT01740427绝经后444222哌柏西利+来曲唑安慰剂+来曲唑①⑤Turner 2015[25]NCT01942135任何绝经状态347174哌柏西利+氟维司群安慰剂+氟维司群①③④⑤Cristofanilli 2022[26]NCT01942135任何绝经状态347174哌柏西利+氟维司群安慰剂+氟维司群②⑤Xu 2022[27]NCT02297438绝经后169171哌柏西利+来曲唑安慰剂+来曲唑①③④⑤Loibl 2021[28]NCT01864746任何绝经状态631619哌柏西利+内分泌药物安慰剂+内分泌药物②⑤Gnant 2022[29]NCT02513394任何绝经状态2 8842 877哌柏西利+内分泌药物内分泌药物⑤Albanell 2022[30]NCT02690480绝经后9495哌柏西利+氟维司群安慰剂+氟维司群①③④⑤①：PFS；②：OS；③：ORR；④：CBR；⑤：不良反应发生率。2.2纳入研究的质量评价所有研究均为RCT[9―30]，均描述了随机分配方法和分配隐藏方法，结果数据均完整，均未选择性报道结果，均不清楚是否存在其他偏倚来源。结果见图2、图3。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.22.18.F002图2偏倚风险条形图10.6039/j.issn.1001-0408.2023.22.18.F003图3偏倚风险总图2.3Meta分析结果2.3.1PFS12项研究报道了PFS[9―11，13，15，17，19，21，24―25，27，30]。各研究间无统计学异质性（P＝0.50，I 2＝0），采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组患者的PFS显著长于对照组[HR＝0.77，95%CI（0.74，0.79），P＜0.000 01]，详见图4。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.22.18.F004图4PFS的Meta分析森林图2.3.2OS8项研究报道了OS[12，14，16，18，20，22，26，28]。各研究间无统计学异质性（P＝0.79，I 2＝0），采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组患者的OS显著长于对照组[HR＝0.91，95%CI（0.87，0.94），P＜0.000 01]，详见图5。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.22.18.F005图5OS的Meta分析森林图2.3.3ORR11项研究报道了ORR[9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，30]。各研究间无统计学异质性（P＝0.42，I 2＝2%），采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组患者的ORR显著高于对照组[OR＝1.71，95%CI（1.51，1.93），P＜0.000 01]，详见图6。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.22.18.F006图6ORR的Meta分析森林图2.3.4CBR11项研究报道了CBR[9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，30]。各研究间无统计学异质性（P＝0.09，I 2＝38%），采用固定效应模型进行分析。结果显示，试验组患者的CBR显著高于对照组[OR＝1.73，95%CI（1.52，1.95），P＜0.000 01]，详见图7。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.22.18.F007图7CBR的Meta分析森林图2.3.5不良反应发生率试验组患者≥3级不良反应发生率、中性粒细胞减少发生率、白细胞减少发生率、贫血发生率、腹泻发生率、恶心发生率均显著高于对照组（P＜0.05）。结果见表2。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.22.18.T002表2不良反应发生率的Meta分析结果指标纳入研究数异质性效应模型OR（95%CI）PPI 2/%≥3级不良反应发生率18[9，11―16，19―27，29―30]＜0.000 0195随机效应模型10.28（6.97，15.17）＜0.000 01中性粒细胞减少发生率21[9，11―30]＜0.000 0195随机效应模型65.09（36.43，116.31）＜0.000 01白细胞减少发生率21[9，11―30]＜0.000 0188随机效应模型22.90（15.40，34.04）＜0.000 01贫血发生率21[9，11―30]＜0.000 0176随机效应模型5.71（4.51，7.22）＜0.000 01腹泻发生率20[11―30]＜0.000 0199随机效应模型3.00（1.19，7.51）＜0.05恶心发生率20[9，11―26，28―30]＜0.000 0189随机效应模型1.99（1.52，2.60）＜0.000 012.4敏感性分析以中性粒细胞减少发生率为指标，当剔除Johnston等[14]研究后，各研究间的异质性改变较明显（P＜0.000 1，I 2＝73%），但Meta分析结果显示，试验组患者的中性粒细胞减少发生率仍显著高于对照组[OR＝71.66，95%CI（51.02，100.64），P＜0.000 01]，与剔除前比较未发生明显改变，表明结果较稳健。分别以≥3级不良反应发生率、白细胞减少发生率、贫血发生率、腹泻发生率、恶心发生率为指标，逐一剔除各项研究后，各研究间的异质性均无较大改变，Meta分析结果亦未发生明显改变，表明结果较稳健。2.5发表偏倚分析分别以PFS、OS、ORR、CBR为指标绘制倒漏斗图，结果显示，各研究散点基本在倒漏斗范围内，表明本研究存在发表偏倚的可能性较小。结果见图8。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.22.18.F008图8PFS等指标的发表偏倚分析图3讨论有研究报道，CDK4/6是细胞增殖过程中重要的调控因子，可通过与细胞周期蛋白D结合形成细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物，而使得Rb蛋白磷酸化，继而释放转录因子E2F，促使DNA开始复制，使细胞从G1期发展至S期[31]。另有研究发现，许多HR阳性晚期乳腺癌患者表现出细胞周期蛋白D-CDK4/6-Rb通路紊乱，这为CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌提供了理论依据[32]。早期的PALOMA-1研究显示，与单用来曲唑相比，哌柏西利联合来曲唑可将HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的PFS从10.2个月延长至20.2个月，中位OS从33.3个月延长至37.5个月[21]。这证明了CDK4/6抑制剂联合内分泌药物用于HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者的疗效更好。本研究结果显示，试验组患者的PFS、OS、ORR、CBR均显著优于对照组。本研究结果还显示，试验组患者≥3级不良反应发生率和中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血等血液毒性反应发生率以及腹泻、恶心等非血液学不良反应发生率均显著高于对照组。Onesti等[33]研究表明，CDK4/6抑制剂与高血液毒性反应有关，尤其是中性粒细胞减少。CDK4/6抑制剂的不良反应以血液毒性反应最为常见，其原因可能是该类制剂抑制了CDK4/6，而CDK4/6是造血前体增殖的关键调节剂[34]。CDK4/6抑制剂引起的骨髓抑制与化疗诱导的骨髓抑制有所不同，化疗诱导骨髓抑制的机制是引起细胞DNA损伤和导致造血干细胞凋亡；而CDK4/6抑制剂则是通过抑制造血干细胞从G1期发展至S期，导致细胞周期停滞，从而引起骨髓抑制，如果停用CDK4/6抑制剂，骨髓移植可迅速逆转[35]。除了血液毒性反应外，CDK4/6抑制剂还可能引起腹泻、恶心等非血液学不良反应。虽然CDK4/6抑制剂的不良反应明显，尤其是血液毒性反应，但目前尚未有因CDK4/6抑制剂不良反应而死亡的病例报道，可见CDK4/6抑制剂仍然可作为乳腺癌患者治疗的一个重要选择。综上所述，CDK4/6抑制剂联合内分泌药物治疗HR阳性/HER2阴性乳腺癌的疗效显著，不良反应发生率较高，尤其是血液毒性反应。本研究的局限性为：（1）纳入研究的干预措施、纳入患者的状态、治疗药物不尽相同；（2）部分临床试验还在进行中，相关数据暂未公布。故本研究所得结论仍需要更多大样本、高质量RCT进行验证。