中国是全球胆道恶性肿瘤（biliary tract carcinoma，BTC）发病率最高的国家之一[1]。BTC是一组异质性高、侵袭性强的消化道恶性肿瘤，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌和壶腹癌。BTC的发病率约占整个消化道恶性肿瘤发病率的3%，但70%的BTC患者在确诊时已为晚期，预后堪忧且治疗手段有限。既往针对BTC的治疗是采用以吉西他滨+顺铂（gemcitabine and cisplatin，GC）为主的化疗方案，但大部分患者在治疗后期会出现耐药性和肿瘤复发。近年来，免疫疗法为BTC的治疗提供了新思路。此前一项Ⅲ期TOPAZ-1试验（NCT03875235）结果显示，与GC方案相比，免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗联合GC方案可延长BTC患者的中位总生存期（overall survival，OS）[12.8个月vs. 11.5个月；HR＝0.80，95%CI（0.66，0.97），P＝0.021][2]。基于此项研究，度伐利尤单抗联合GC方案已然成为《胆道恶性肿瘤诊疗指南2023》推荐的一线治疗方案[3]。在TOPAZ-1试验之后，BTC免疫治疗的其他药物也陆续通过临床试验验证，例如使用广泛的帕博利珠单抗。帕博利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体[4]。近期，一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床研究KEYNOTE-966（NCT04003636）证实，帕博利珠单抗联合GC方案相比安慰剂联合GC方案更能够显著延长BTC患者的中位OS（12.7个月vs. 10.9个月），使死亡风险降低17%（HR＝0.83，95%CI（0.72，0.95），P＝0.003 4）[5]。这一最新结果再次证实了免疫疗法联合化疗的益处，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）亦将帕博利珠单抗联合GC方案推荐为晚期或不可切除BTC的一线治疗方案[3]。但帕博利珠单抗在我国价格昂贵，而治疗方案的疗效和经济性是医生和患者共同关注的问题。因此，本研究从我国卫生体系角度出发，构建分区生存模型，研究帕博利珠单抗联合GC方案一线治疗晚期或不可切除BTC的经济性，旨在为相关决策提供参考。1资料与方法1.1目标人群本研究的目标人群纳入标准基于《胆道恶性肿瘤诊疗指南2023》[3]并参照相关药品的使用说明与KEYNOTE-966临床试验，具体为：年龄≥18岁；患有既往未经治疗、不可切除、局部晚期或转移性肝外或肝内胆管癌、胆囊癌；有根据实体瘤疗效评价标准评估的可测病灶；美国东部肿瘤协作组绩效评分为0分或1分；器官功能正常；预期寿命超过3个月。1.2模型设定本研究采用分区生存模型（partitioned survival model，PSM）[6]，探索帕博利珠单抗联合GC方案与安慰剂联合GC方案的长期成本和健康产出，以此进行成本-效用分析。模型包括3种互斥的健康状态：无进展生存（progression-free survival，PFS）状态、疾病进展（progressive disease，PD）状态和死亡状态，并假设进入模型的状态为PFS状态。根据KEYNOTE-966试验的用药方案，设定模型的循环周期为21 d，模拟时限为终生（即99%的患者处于死亡状态）。产出指标为质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）。根据《中国药物经济学评价指南2020》[7]，本研究以3倍我国2022年人均国内生产总值（gross domestic product，GDP）作为意愿支付（willingness-to-pay，WTP）阈值，即257 094元[8]，并采用5%的贴现率对成本和健康产出进行贴现。1.3临床数据本研究的分组和干预措施参照KEYNOTE-966试验。1 069名患者按1∶1比例随机分配到帕博利珠单抗组（n＝533）或安慰剂组（n＝536）。两组患者每周期静脉注射1次帕博利珠单抗（200 mg）或安慰剂（200 mg）；每周期的第1、8天静脉注射吉西他滨（1 000 mg/m2）、顺铂（25 mg/m2）。其中，帕博利珠单抗与安慰剂的使用限制在35个周期，顺铂限制在8个周期。假设两组患者在PD后或出现不可接受的毒性作用后转为二线治疗。由于原试验未提及明确的二线治疗方案，参考BTC的CSCO推荐，二线治疗方案选择FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）方案。由于患者个体的临床数据难以获得且随访时间有限，通常需要重构OS与PFS的生存曲线（即Kaplan-Meier曲线，以下简称“K-M曲线”）并进行外推，以模拟观察期外患者的生存状况。本研究使用GetData Graph Digitizer软件从KEYNOTE-966试验的K-M曲线上取点以获得患者的生存数据；使用R 4.0.5软件进行患者生存数据的重构，分别使用Exponential、Gompertz、Weibull、Log-logistic、Log-normal分布对每条K-M曲线进行拟合和外推[9]。通过视觉观察并结合赤池信息准则（Akaike information criterion，AIC）、贝叶斯信息准则（Bayesian information criterion，BIC）评估模型的最优拟合分布。拟合结果见表1、表2，拟合外推曲线见图1、图2。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.23.13.T001表1K-M曲线拟合分布的AIC、BIC值拟合优度K-M曲线ExponentialGompertzWeibullLog-logisticLog-normalAIC值帕博利珠单抗组OS3 156.023 147.043 118.063 143.293 140.54帕博利珠单抗组PFS3 679.203 681.173 670.282 689.542 678.77安慰剂组OS3 205.993 196.773 169.643 187.413 182.30安慰剂组PFS2 326.612 320.522 292.172 317.592 333.53BIC值帕博利珠单抗组OS2 160.303 155.583 126.623 151.563 147.01帕博利珠单抗组PFS2 679.202 681.182 670.282 708.102 720.34安慰剂组OS3 120.283 205.343 178.213 197.983 192.87安慰剂组PFS2 320.892 329.082 300.742 326.162 340.1010.6039/j.issn.1001-0408.2023.23.13.T002表2生存函数K-M曲线最优拟合分布形状参数尺度参数帕博利珠单抗组OSWeibull1.3220.022帕博利珠单抗组PFSWeibull1.1370.077安慰剂组OSWeibull1.2980.027安慰剂组PFSWeibull1.2970.06810.6039/j.issn.1001-0408.2023.23.13.F001图1两种治疗方案OS曲线的最优拟合外推10.6039/j.issn.1001-0408.2023.23.13.F002图2两种治疗方案PFS曲线的最优拟合外推1.4成本和效用值本研究基于我国卫生体系角度，故只考虑直接医疗成本。本研究中的直接医疗成本包括药品成本、疾病管理成本、检查成本、不良反应处理成本。其中，药品价格来源于药融云数据库（https：//www.pharnexcloud.com）。患者的体表面积和体重数据来源于Xie 等[10]的研究，取值分别为1.72 m2、65 kg，用于计算所需药品的用量及药品成本。疾病管理成本包括诊断费、静脉输液费、护理费、床位费。根据《胆道恶性肿瘤诊疗指南2023》[3]，检查成本包括实验室检查（血常规、尿常规、肝功能、肾功能等）成本和影像学检查（腹盆腔增强CT、超声检查等）成本。上述成本均取自2023年山东省三级医院相关医疗服务价格。本研究仅纳入3级及以上且发生率≥5%的不良反应，不良反应发生率来自KEYNOTE-966试验[5]。在临床实际中，当患者发生严重不良反应时，医师可能停用当前药物或更换药物治疗，因此本研究假设不良反应处理成本为一次性成本，处理成本参考已发表文献[11―12]。两组患者发生符合上述条件的不良反应为中性粒细胞数减少、白细胞数减少、贫血、血小板减少。由于KEYNOTE-966试验未提供健康效用值数据，故本研究参考文献[13―14]研究晚期肝内胆管癌经济性时所使用的效用值，选择两组患者PFS状态效用值为0.9，PD状态效用值为0.4。1.5敏感性分析为考察基础分析结果的稳健性，本研究使用单因素敏感性分析和概率敏感性分析两种方法。单因素敏感性分析利用参数的最大值与最小值考察增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）的变化情况（变化范围为基线值上下浮动20%或按照95%CI浮动，贴现率的范围为0～8%）。运用概率敏感性分析探讨多个参数同时变化时对结果的影响，即对每一个不确定参数指定分布，应用蒙特卡洛模拟重复抽样1 000次。成本服从Gamma分布，效用值服从Beta分布。模型参数见表3。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.23.13.T003表3模型参数参数基线值下限上限分布变化范围药品成本/元帕博利珠单抗（4 mL∶100 mg）17 918.0014 334.4017 918.00Gamma±20%吉西他滨（200 mg）59.9847.2869.06Gamma95%CI顺铂（10 mg）7.976.389.56Gamma95%CI氟尿嘧啶（250 mg）87.2055.98108.14Gamma95%CI亚叶酸钙（100 mg）11.729.0115.27Gamma95%CI奥沙利铂（50 mg）42.5931.3856.51Gamma95%CI疾病管理成本/元225.00180.00270.00Gamma±20%检查成本/元实验室检查563.76451.01676.51Gamma±20%影像学检查1 231.52985.221 477.82Gamma±20%不良反应处理成本帕博利珠单抗组2 672.872 138.303 207.44Gamma±20%安慰剂组2 814.092 251.273 376.90Gamma±20%效用值PFS状态0.900.721.00Beta±20%PD状态0.400.320.48Beta±20%贴现率/%成本贴现率508固定效用贴现率508固定1.6情境分析为提高中国肿瘤患者接受免疫治疗的可及性及规范性，减轻患者的经济负担，“生命之钥”援助项目为低收入者提供了帕博利珠单抗慈善赠药方案，即符合适应证的患者使用2个疗程的帕博利珠单抗后，可为其援助2个疗程；后续患者若再使用2个疗程，可为其持续援助直至PD，但累计用量最多不超过24个月。本研究假设帕博利珠单抗批准用于晚期或不可切除BTC后采用了此赠药方案，分析其是否具有经济性。2结果2.1基础分析结果分区生存模型基础分析结果见表4。由表4可知，在患者的整个生命周期内，相较于安慰剂组，帕博利珠单抗组的人均增量效果为0.09 QALYs，人均增量成本为351 842.38元，ICER为3 909 359.78元/QALY。可见，在以3倍我国2022年人均GDP作为WTP阈值（257 094元/QALY）时，帕博利珠单抗组对比安慰剂组治疗晚期或不可切除BTC并不具有经济性。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.23.13.T004表4基础分析结果组别成本/元效果/QALYs增量成本/元增量效果/QALYsICER/（元/QALY）帕博利珠单抗组447 967.300.74351 842.380.093 909 359.78安慰剂组96 124.920.652.2单因素敏感性分析结果单因素敏感性分析的旋风图见图3。由图3可知，在各参数的变化范围内，对最终结果影响较大的参数为效用贴现率、PFS状态效用值、成本贴现率、帕博利珠单抗成本等。其原因在于不同的贴现率和效用值会产生差别较大的结果；而帕博利珠单抗在未享受赠药政策前，患者每周期费用高达35 836元，因而对结果影响较大。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.23.13.F003图3单因素敏感性分析的旋风图2.3概率敏感性分析结果概率敏感性分析的成本-效果平面散点图与成本-效果可接受曲线分别见图4、图5。由图4可知，所有散点均落于第一象限，表明帕博利珠单抗组在给患者带来更多QALYs的同时会带来更高成本的花费；当WTP为3倍我国2022年人均GDP（257 094元/QALY）时，所有散点均处于阈值线上方，表明帕博利珠单抗组方案并不具有经济性。由图5可知，当WTP阈值大于1 500 000元/QALY时，帕博利珠单抗组方案开始具有经济性（概率大于0），并随着WTP阈值的增加，具有经济性的概率逐渐增大；当WTP阈值为3 000 000元/QALY时，帕博利珠单抗组方案具有经济性的概率超过50%；当WTP为3倍我国2022年人均GDP（257 094元/QALY）时，帕博利珠单抗组方案具有经济性的概率为0。上述结果证明了基础分析结果的稳健性。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.23.13.F004图4成本-效果平面散点图10.6039/j.issn.1001-0408.2023.23.13.F005图5成本-效果可接受曲线2.4情境分析结果情境分析结果见表5。由表5可知，当考虑帕博利珠单抗在中国批准用于晚期或不可切除BTC后向低收入者慈善赠药时，帕博利珠单抗组的治疗费用大幅度降低，但ICER（1 453 381.22元/QALY）仍大于3倍我国2022年人均GDP（257 094元/QALY），说明该方案依然不具有经济性。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.23.13.T005表5情境分析结果组别成本/元效果/QALYs增量成本/元增量效果/QALYsICER/（元/QALY）帕博利珠单抗组226 929.230.74130 804.310.091 453 381.22安慰剂组96 124.920.653讨论作为一种新兴的抗肿瘤疗法，免疫治疗为恶性肿瘤患者的长期生存带来了希望，但其高昂的价格让人望而却步。帕博利珠单抗目前价格较高且并未纳入医保，既往相关药物经济学研究中，该药治疗非小细胞肺癌、肝细胞癌、食管癌等均不具有经济性[4，15―16]，本研究同样如此。本研究结果表明，在以3倍我国2022年人均GDP作为WTP阈值时，帕博利珠单抗联合GC方案治疗晚期或不可切除BTC并不具有经济性；当考虑向低收入者实施赠药方案时，虽然治疗费用大幅降低，但该方案依然不具备经济性。除去药品本身价格因素外，我国癌症患者普遍经济状况差，长期治疗致使家庭贫困度高，难以负担新药的费用，而慈善赠药方案显然无法明显扭转经济性结果。因此，若要使干预方案具有经济性，需要相关部门进一步提高大病患者社会保障力度，并进一步完善药品价格改革，健全药品价格机制，提高药品的可负担性与可及性，及时增加抗癌药品新适应证，从而更好地保障我国患者的健康权益。本研究尚存在不足之处：（1）本研究采用参数法对OS和PFS曲线进行外推重构获得患者数据，可能会增加结果的不确定性，后续应持续关注相关的临床证据，及时更新经济性评价结果。（2）本研究仅纳入了3级及以上且发生率≥5%的不良反应，可能会与实际结果存在差异。（3）本研究假设患者在PD后使用FOLFOX方案进行二线治疗，但在真实的诊疗环境中，二线治疗方案可能因患者个体差异而不同。不过单因素敏感性分析结果显示，不良反应处理成本及二线治疗成本对本研究方案的经济性影响甚微。综上所述，在以3倍我国2022年人均GDP作为WTP阈值的前提下，相比于安慰剂联合化疗方案，帕博利珠单抗联合化疗方案治疗晚期或不可切除BTC不具有经济性。