肿瘤坏死因子α抑制剂（tumor necrosis factor-α inhibitor，TNFi）可竞争性地与TNF-α结合，从而抑制TNF-α，减轻炎症反应[1]。1998年，首批TNFi——英夫利昔单抗（infliximab，IFX）和依那西普（etanercept，ETN）在美国获批上市，分别用于治疗克罗恩病（Crohn di-sease，CD）和类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）[2]。截至2023年，已有IFX、ETN、阿达木单抗（adalimumab，ADA）、戈利木单抗（golimumab，GM）和赛妥珠单抗（certolizumab pegol，CZP）共5种TNFi在美国获批上市，被广泛用于炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗，如强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、银屑病（psoriasis，Ps）、银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）等。药物诱导的自身免疫性肝炎（drug-induced autoimmune hepatitis，DIAIH）是药物或其代谢物触发肝脏蛋白免疫反应而引起的自身免疫性肝炎[3]。DIAIH一旦发生，可能导致患者出现治疗延迟和用药安全风险，从而影响最终疗效。在既往TNFi致DIAIH的研究报道中，相关药物以IFX较为多见[4]。本文拟对TNFi致DIAIH的病例报道进行汇总、分析，探讨该不良反应的临床特点，旨在为TNFi的临床安全用药提供参考。1资料与方法1.1纳入与排除标准本研究的纳入标准为：（1）确诊TNFi致DIAIH的个案报道和多个相关案例报道；（2）语种不限。本研究的排除标准为：（1）综述文献；（2）重复报道的文献；（3）患者信息不完整的文献。1.2资料来源以“英夫利昔单抗”“阿达木单抗”“依那西普”“戈利木单抗”“赛妥珠单抗”“药物诱导的自身免疫性肝炎”“infliximab”“adalimumab”“etanercept”“golimumab”“certolizumab pegol”“drug-induced autoimmune hepatitis”为中英文关键词，检索PubMed、Embase、中国学术期刊全文数据库、维普网、万方数据，检索时限为建库起至2023年2月。采用自由词与主题词相结合的方式检索。1.3文献检索与资料提取由两位研究者独立筛选文献、提取数据并交叉核对结果，如遇分歧则由第三位研究者进行裁决，缺乏数据的文献尽量与作者联系进行补充。提取信息包括：研究国家/地区、患者性别、年龄、原患疾病、治疗方案和DIAIH发生时间、临床表现、处理、转归等。1.4数据处理采用描述性分析对纳入文献信息进行汇总、统计。2结果2.1文献检索结果共纳入文献33篇[5―37]，涉及14个国家/地区共44例患者，其中葡萄牙10例，美国9例，加拿大5例，澳大利亚4例，日本3例，德国、法国、荷兰、西班牙各2例，英国、意大利、哥伦比亚、以色列、斯洛伐克各1例。2.2患者的性别与年龄分布44例患者中，女性31例（70.45%），男性13例（29.55%）；平均年龄（41.14±2.20）岁，以30～60岁为主（34例，77.27%）。结果见表1。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.24.13.T001表1患者的临床特征序号第一作者及发表年份国家/地区性别年龄/岁原患疾病治疗方案合并用药DIAIH发生时间临床表现肝功能（ALT、AST）显阳性的自身免疫性指标处理措施是否好转好转时间1Saleem 2001[5]美国女36RAIFX 3 mg/kg泼尼松、羟考酮、阿替洛尔、辛伐他汀、阿司匹林6周有448、1 100 U/mLANA停用IFX，给予甲泼尼松是3周2Marques 2008[6]葡萄牙女34UCIFX 5 mg/kg无14周有412、281 U/mLANA、dsDNA停用IFX，给予泼尼松是40周3Rodrigues 2015[7]葡萄牙女36UCIFX 5 mg/kg美沙拉嗪22周有14倍ULN、9倍ULNANA、dsDNA、IgG停用IFX，给予美沙拉嗪、泼尼松是8周4Rodrigues 2015[7]葡萄牙女45RAADA 40 mg甲氨蝶呤、非甾体类抗炎药20周无4.5倍ULN、3倍ULNANA、IgG停用ADA，给予硫唑嘌呤、泼尼松，更换为ETN是8周5Rodrigues 2015[7]葡萄牙女34UCIFX 5 mg/kg美沙拉嗪46周有4.5倍ULN、3倍ULNANA、IgG停用IFX，给予泼尼松、美沙拉嗪是8周6Rodrigues 2015[7]葡萄牙男35UCIFX 5 mg/kg美沙拉嗪46周无13倍ULN、7倍ULNANA、IgG停用IFX，给予泼尼松、美沙拉嗪、硫唑嘌呤维持激素治疗8周7Rodrigues 2015[7]葡萄牙男43ASIFX 5 mg/kg无22周无25倍ULN、15ULNIgG停用IFX，给予硫唑嘌呤、泼尼龙维持激素治疗8周8Rodrigues 2015[7]葡萄牙女66CDIFX 5 mg/kg美沙拉嗪、硫唑嘌呤86周无2倍ULN、5倍ULNANA停用IFX，给予泼尼松、硫唑嘌呤；3个月后重新启用IFX是8周9Rodrigues 2015[7]葡萄牙男37CDIFX 5 mg/kg美沙拉嗪78周无4倍ULN、2倍ULNANA、 IgG停用IFX，给予泼尼松、美沙拉嗪是8周10Rodrigues 2015[7]葡萄牙女69CDIFX 5 mg/kg美沙拉嗪14周无10倍ULN、5倍ULNANA停用IFX，给予泼尼松、美沙拉嗪是8周11Ozorio 2007[8]澳大利亚女56ASIFX 5 mg/kg无12周有621、821 U/mLANA、ASMA停用IFX，给予泼尼松是12周12Fairhurst 2009[9]英国女22PsIFX 5 mg/kg无6周无1 663 U/mL、未描述ANA停用IFX，给予泼尼松、硫唑嘌呤是未描述13Jenkins 2021[10]德国男31UCIFX，未描述用量无9周有440、168 U/mL无停用IFX，给予布地奈德、硫唑嘌呤，更换为维得利珠是8周14Doyle 2011[11]澳大利亚男60CD，有乙肝病史IFX 5 mg/kg无14周无1 307、718 U/mL无停用IFX，给予泼尼松是4周15Mustafa 2021[12]美国男25CDIFX 400 mg甲氨蝶呤未描述有499、2 776 U/mLANA、ASMA停用IFX，给予甲泼尼龙；肝功能衰竭后进行肝移植术是未描述16Borman 2014[13]加拿大女60RAADA，未描述用量泼尼松、甲氨蝶呤16周有923、1 146 U/mLANA、dsDNA、IgG停用ADA，仍进展为肝功能衰竭，给予泼尼松、硫唑嘌呤是8周17Borman 2014[13]加拿大女48RAIFX 5 mg/kg无48周有505、1 614 U/mLANA、IgG出现肝功能衰竭后停用IFX，给予泼尼松、硫唑嘌呤，更换为托珠单抗是8周18Germano 2005[14]意大利女53PsAIFX 3 mg/kg甲氨蝶呤26周有300、250 U/mLANA、ASMA停用IFX，给予氟可龙是几个月内19Tobon 2007[15]哥伦比亚女54RAIFX 3 mg/kg甲氨蝶呤68周有291、197 U/mL无停用IFX，给予泼尼松、硫唑嘌呤是4周20Goujon 2010[16]法国男37PsIFX 5 mg/kg，未做肝穿活检奥美拉唑12周有1 126、424 U/mLANA、ASMA、dsDNA停用IFX，给予泼尼松是8周21Goujon 2010[16]法国男51PsIFX 5 mg/kg环孢素、甲氨蝶呤10周有768、584 U/mLANA、AMA、dsDNA停用IFX，给予硫唑嘌呤、泼尼松、熊去氧胆酸是未描述22Cravo 2010 [17]葡萄牙女38CDIFX 10 mg/kg泼尼松未描述无191、158 U/mLANA、dsDNA停用IFX，给予硫唑嘌呤、泼尼松，更换为ADA是12周23Satapathy 2010[18]美国男25成人斯蒂尔病IFX 5 mg/kg甲氨蝶呤156周有4 773、3 316 U/mLANA、ASMA、dsDNA停用IFX，给予泼尼松治疗；肝移植术后，给予泼尼松、吗替麦考酚酯、他克莫司是24周24Goldfeld 2011[19]美国女58CDIFX 10 mg/kg美沙拉嗪、硫唑嘌呤、布地奈德未描述无6倍ULN、8倍ULNANA、IgG停用IFX，给予布地奈德、美沙拉嗪是16周25Subramaniam 2011[20]澳大利亚男33CDIFX，未描述用量无20周有1 227、276 U/mLANA、dsDNA停用IFX，给予布地奈德、吗替麦考酚酯是4周26Van Casteren-messidoro 2012[21]荷兰女46CDIFX 5 mg/kg无8周无25倍ULN、25倍ULNANA、ASMA、IgG停用IFX，给予泼尼松、硫唑嘌呤是20周27Van Casteren-messidoro 2012[21]荷兰女30UCIFX 10 mg/kg无104周无10倍ULN、10倍ULNANA、dsDNA、IgG停用IFX，给予泼尼松是6周28Dang 2014[22]澳大利亚女47PsIFX 400 mg甲氨蝶呤8周无808、699 U/mLANA、ASMA停用IFX，给予泼尼松，更换为乌司奴单抗是4周29Mostamand 2016[23]美国男12UCIFX 5 mg/kg泼尼松、巴沙拉嗪20周无234、184 U/mL无停用IFX，给予巴沙拉嗪是12周30Mostamand 2016[23]美国女15UCIFX 10 mg/kg熊去氧胆酸、布地奈德、巴沙拉嗪20周无260、423 U/mLdsDNA停用IFX是4周31Arai 2013[24]日本女50白塞病IFX 5 mg/kg柳氮磺胺吡啶14周无394、311 U/mLANA、IgG停用IFX，给予熊去氧胆酸、泼尼松是14周32Colina 2013[25]西班牙女52UCIFX 5 mg/kg类固醇14周无683、417 U/mLANA停用IFX，给予泼尼松是48周33Karanfilian 2022[26]加拿大男37CD合并PsIFX，未描述用量硫唑嘌呤8周有2 931、2 153 U/mLANA、ASMA停用IFX，给予泼尼松，更换为维得利珠是20周34Wong 2019[27]加拿大女69CDIFX 5 mg/kg氨氯地平、雷贝拉唑、维生素D、呋塞米12周有647、1 115 U/mLANA、ASMA、AMA、IgG停用IFX，给予泼尼松，肝移植术是12周35Yilmaz 2014[28]美国女39ASIFX 5 mg/kg甲氨蝶呤、沙拉唑比林、羟氯喹14周无500～600、500～600 U/mLANA、IgG停IFX，给予泼尼松、硫唑嘌呤是2周36Ricciuto 2018[29]加拿大女17CDIFX 5 mg/kg聚乙二醇3350、兰索拉唑、复合维生素、多不饱和脂肪酸、姜黄素、生物素23周有401、307 U/mLANA、IgG停用IFX，更换为乌司奴单抗是14周37Becker 2008[30]德国女41RAIFX 3 mg/kg甲氨蝶呤、叶酸、泼尼松156周无1 061、2 019 U/mLANA、ASMA停用IFX，给予泼尼松，更换为ETN是4周38Adar 2010[31]以色列女36CD合并PsAADA 40 mg，两周1次无10周有1 265、821 U/mLANA、dsDNA、IgG停用ADA，给予泼尼松、硫唑嘌呤是8周39Grasland 2012[32]美国女35RAADA，未描述用量甲氨蝶呤、泼尼松、非甾体类抗炎药、培哚普利8周无266、555 U/mLANA、ASMA停用ADA，给予泼尼松，更换为阿巴西普是6周40Miranda-bautista 2019[33]西班牙男54CDADA 160 mg（第0天），80 mg（第14天），40 mg，每14天1次异烟肼、硫唑嘌呤24周无70、102 U/mLANA停用ADA是4周41Petríková 2015[34]斯洛伐克女33RAADA，未描述用量泼尼松6周有888.62、922.16 U/mLANA、ASMA、AMA、IgG停用ADA，给予泼尼松，更换为阿那白滞素是4周42Nakayama 2013[35]日本女52PsADA，未描述用量无8周有224、240 U/mLANA、IgG停用ADA，给予泼尼松是8周43Harada 2008[36]日本女50RAETN 25 mg，每周2次无2周有300、237 U/mLANA、IgG停用ETN，给予泼尼松是6周44Fathalla 2008[37]美国女9幼年炎症性关节炎ETN 0.4 mg/kg，每周2次；2月后，50 mg，每周1次羟氯喹、泼尼松、萘普生40周有354、486 U/mLANA、ASMA停用ETN，给予硫唑嘌呤、泼尼松是32周ALT：丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase）；AST：天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase）；ULN：正常值上限（upper limits of normal）；ANA：抗核抗体（antinuclear antibody）；ASMA：抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibody）；dsDNA：双链DNA（double-stranded DNA）；IgG：免疫球蛋白G（immunoglobulin G）；AMA：抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody）。2.3患者的原患疾病分布44例患者中，CD、UC、RA、Ps、AS分别有12、9、9、5、3例，白塞病、幼年炎症性关节炎、PsA、成人斯蒂尔病、CD合并Ps、CD合并PsA各1例。除1例CD患者既往有乙肝病史，在使用TNFi时乙肝表面抗原为阴性、乙肝表面抗体为阳性、乙肝核心抗体为阳性，且未检测到乙肝病毒DNA外[11]，其余患者均未提及合并肝病相关基础疾病。2.4患者的治疗方案2.4.1用药种类44例患者中，35例（79.55%）使用IFX，7例（15.91%）使用ADA，2例（4.54%）使用ETN。结果见表1。2.4.2用药剂量35例使用IFX的患者中，3例未描述用量，32例使用IFX的剂量为3～10 mg/kg，均在药品说明书范围内；7例使用ADA的患者中，4例未描述用量，其余3例的用量均在药品说明书范围内；2例使用ETN的患者的用量均在药品说明书范围内。结果见表1。2.4.3合并用药44例患者中，31例（70.45%）合并使用了其他药物。使用IFX的患者中，22例（62.86%）合并使用≥1种免疫抑制剂和/或美沙拉嗪；使用ADA的患者中，5例（71.43%）合并使用了免疫抑制剂；使用ETN的患者中，1例（50.00%）合并使用了免疫抑制剂。结果见表1。2.5TNFi致DIAIH发生时间44例患者中，DIAIH的发生时间以用药后≤24周为主（30例，68.18%）。使用IFX的患者中，DIAIH发生时间主要为用药后≤24周（22例，62.86%），平均（34.88±40.41）周，中位时间为17（12～46）周；7例使用ADA的患者发生DIAIH均在用药后≤24周，平均（13.14±6.91）周，中位时间为10（8～18）周；2例使用的ETN患者中，1例为用药后2周，1例为用药后40周。结果见表1。2.6TNFi致DIAIH的临床表现44例患者中，23例（52.27%）有临床症状，21例（47.73%）无临床表现。17例（48.57%）使用IFX的患者主要临床表现为恶心、呕吐、腹痛、疲乏无力、嗜睡、厌食、关节疼痛等，其中1例患者伴有重度头痛、鼻漏和眼睛灼热等流感样症状[5]，1例患者伴发热[6]；4例（57.14%）使用ADA的患者主要临床表现为恶心、右上腹痛；2例使用ETN的患者均出现腹痛，其中1例伴有厌食、疲乏、黄疸和呕吐症状。2.7患者肝功能指标44例患者的肝功能指标均异常升高。35例使用IFX的患者中，33例（94.28%）患者的ALT、AST均超过3倍ULN；7例使用ADA的患者中，6例（85.71%）患者的ALT、AST均超过3倍ULN；2例使用ETN的患者ALT、AST均超过5倍ULN。结果见表1。2.8患者自身免疫性检查指标44例患者中，38例（86.36%）为ANA阳性，包括29例使用IFX的患者，7例使用ADA的患者、2例使用ETN的患者。13例（29.55%）为ASMA阳性，19例（43.18%）为IgG阳性。结果见表1。43例患者进行了肝组织检查，表现为界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润和小叶中央坏死。34例使用IFX的患者中，25例（73.53%）为界面性肝炎，24例（70.59%）为淋巴-浆细胞浸润，8例（23.53%）为小叶中央坏死；7例使用ADA的患者中，6例（85.71%）为界面性肝炎，5例（71.43%）为淋巴-浆细胞浸润，4例（57.14%）为小叶中央坏死；2例使用ETN的患者均为界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润。2.9干预措施所有患者均进行了停药处理。3例患者仅停药无其他干预措施，1例患者为停药进展为肝功能衰竭后给予泼尼松等药物治疗[13]，其余患者均为停药后给予糖皮质激素单药或联合免疫抑制剂治疗。35例使用IFX患者中，1例患者在停药3个月后重新启用IFX治疗，患者未复发肝功能损伤[7]。结果见表1。2.10患者转归情况44例患者中，2例使用IFX患者需激素维持治疗，3例使用IFX患者需进行肝移植术，其余患者均好转。31例（70.45%）患者的恢复时间为≤12周，6例（13.64%）为＞12～24周，3例（6.82%）为＞24～48周，4例（9.09%）未描述具体恢复时间。结果见表1。3讨论3.1TNFi致DIAIH的特点3.1.1患者因素44例患者中，女性患者有31例（70.45%），该结果与相关研究报道的结果基本相似[38]。有研究显示，女性体内雌激素、HLA基因单倍型、ranseti性染色体相关基因、肠道菌群等可能是导致女性患者发生DIAIH的关键因素[39]。一项DIAIH小鼠模型实验也表明，雌性BALB/c小鼠比雄性小鼠更易发生DIAIH[40]。本研究中，患者原患疾病以CD和UC为主，其原因可能与TNFi在炎症性肠病患者中使用较多有关。3.1.2用药因素有研究认为，TNFi致DIAIH以IFX最为常见[38]。本研究纳入的44例患者中，35例使用IFX，7例使用ADA，2例使用ETN。37例患者的用药剂量均在说明书范围内，提示常规剂量TNFi可导致DIAIH的发生，因此临床在使用该类药物时应注意监测患者乏力、皮肤黄染、肝功能及自身免疫性肝病抗体谱异常等症状和指标。3.1.3TNFi致DIAIH的临床特点本研究中，IFX、ADA致DIAIH的中位发生时间分别为17、10周。有研究发现，IFX、ADA致DIAIH的中位发生时间分别为4.55、3.90个月[38]，该结果与本研究结果存在差别，这可能与纳入的样本量、随访时间等因素相关。本研究中，21例患者无明显临床症状，因此临床在使用TNFi时应定期监测患者的肝功能。44例患者中，有2例出现肝功能衰竭，经药物治疗后好转[13]，有3例患者进行了肝移植术。这3例患者的血清转氨酶水平均超过10倍ULN，胆红素水平超过5倍ULN，且均有肝性脑病并发症，提示对于危重症患者应密切关注其病情变化，若出现血清转氨酶、肌酐、胆红素等指标异常，应及时进行终末期肝病模型评分并停药，以避免或减少因DIAIH所导致的患者病情急剧加重。3.2TNFi致DIAIH的干预措施及患者转归本研究中，除3例患者进行肝移植术外，其余患者均经停药和或对症治疗（糖皮质激素和或免疫抑制剂）后好转。发生DIAIH后，有10例患者改用其他类TNFi治疗原发疾病，提示TNFi致DIAIH后仍可尝试换用其他TNFi，这可能与不同TNFi导致DIAIH的机制不同有关。4结语TNFi致DIAIH以女性患者居多，使用常规剂量即可发生，且发生时间差异较大，但不同TNFi致DIAIH后的干预措施基本一致：停用致DIAIH相关药物和或对症处理（糖皮质激素和或免疫抑制剂）等。临床使用TNFi（尤其是IFX）时，应密切关注患者的临床表现、肝功能、自身抗体水平，详细评估以尽早发现DIAIH；若患者的肝功能持续无好转，需尽快停药并进行对症治疗，以避免进展为急重症DIAIH或肝功能衰竭。