2019年1月，国务院办公厅印发了《国家组织药品集中采购和使用试点方案》，旨在通过“带量采购，以量议价”的方式，挤掉药价“水分”，解决药价虚高的问题。国家药品集中采购（简称“集采”）政策的实施，一方面是降低药价、减轻患者用药负担，提高用药可及性；另一方面是规范医疗机构用药结构。目前，大量实证研究均证实，国家药品集采政策对于节约医保资金和缓解患者用药负担均有一定的正向作用[1―3]。但以往研究大多是基于有限的抽样数据对第一批集采药品进行的描述性评价，由于第一批集采药品仅面向“4+7”试点城市公立医院，故所得结果缺乏一定的证据强度。若将研究的范围扩展至全国并纳入首批药品以后的集采批次，可减少数据的偏倚。此外，相较于描述性评价，间断时间序列（interrupted time series，ITS）模型可排除干预前历史因素所致长期变化趋势对结果的影响[4]。基于此，本研究以全国公立医院（简称“全国样本医院”）药品数据为切入点，采用ITS模型，选取4类用量大、对医保资金影响大且具有代表性的药品（降糖类药品、调脂类药品、抗肝炎病毒类药品（简称“抗病毒类药品”）、治疗精神病和抑郁症的精神类药品（简称“精神类药品”）[5]，对比国家药品集采政策实施前后用药频度（defined daily dose system，DDDs）、药品使用比例和日均费用（defined daily dose cost，DDDc）等的变化，分析国家药品集采政策对全国样本医院用药结构和不同种类药品费用支出、DDDs的影响；同时，本研究还基于某一家大型三级甲等医院（简称“单家医院”）同种类药品个体患者的用药数据，以医保结余留用金额、门诊处方金额和人均DDDs等为指标，探究国家药品集采政策对医疗机构用药结构和患者用药可及性的影响，并分析引起医疗机构用药结构发生变化的潜在原因，以期为医疗机构对于国家药品集采政策的落实及政策实施中的药品合理使用提供参考。1资料来源本文数据来源于药智数据库医院销售系统，均基于真实医院样本。1.1全国样本医院数据收集2017年Q1（每年4个季度依次简称Q1、Q2、Q3与Q4）－2019年Q1（国家药品集采政策实施前）与2020年Q2－2022年Q1（国家药品集采政策实施后）3 300多家医院目标药品的使用数量和金额。这3 300多家样本医院来自我国30个省份的221个城市，其中以三级医院及大型二级医院（约占80％）为主。由于2019年Q2－2020年Q1，药品集采政策仅在“4+7”试点城市开展，故剔除该时间段数据。1.2单家医院数据收集2018年4月－2019年3月（国家药品集采政策实施前）与2020年4月－2021年3月（国家药品集采政策实施后）广州市某大型三级甲等医院使用目标药品的患者数量和门诊处方金额。1.3药品范围根据病种选取了与国家药品集采政策相关的4类、26种需长期服用的药品以及与之对应的4类、23种可替代药品（表1），其中集采相关药品又分为中选药品和非中选药品，可替代药品的选择参考《国家组织药品集中采购品种可替代药品参考监测范围》。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.24.03.T001表1目标药品明细药品类别集采相关药品可替代药品降糖类阿卡波糖、二甲双胍、格列吡嗪、格列美脲、格列齐特、沙格列汀、维格列汀、瑞格列奈阿格列汀、伏格列波糖、格列喹酮、利格列汀、罗格列酮、西格列汀调脂类阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀氟伐他汀、普伐他汀抗病毒类阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯拉米夫定、替比夫定、富马酸丙酚替诺福韦精神类艾司西酞普兰、度洛西汀、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、西酞普兰、奥氮平、喹硫平、利培酮、氯氮平阿戈美拉汀、阿米替林、多塞平、氟伏沙明、米氮平、曲唑酮、奋乃静、氟哌啶醇、氟哌噻吨美利曲辛、氯丙嗪、齐拉西酮、舒必利2方法2.1全国样本医院相关研究指标本研究将“药品费用”“药品使用量”“DDDc”作为国家药品集采政策影响药品经济性与医疗机构用药结构的指标。为实现不同品种、不同品规药品之间的数量比较，本研究根据世界卫生组织的建议，以限定日剂量（defined daily dose，DDD）为用药量的测量单位，采用DDDs来反映临床对该药品的使用量，其计算公式[6]如下：DDDs＝某药品月使用量/该药品DDD（1）DDDc是通过某月实际用药金额和该月DDDs计算出的平均日费用，其值越小，表示该药品每日使用金额越小，经济性更具优势。DDDc可用来比较同种疗效不同用量药品经济性的优劣，其计算公式[6]如下：DDDc＝某药品月使用金额/该药品DDDs（2）以中选药品、非中选药品和可替代药品间的使用比例作为国家药品集采政策影响医疗机构用药结构的指标，其计算公式如下：药品使用比例＝药品（中选药品、非中选药品、可替代药品）DDDs/该类药品DDDs总和（3）2.2单家医院相关研究指标本研究根据单家医院的个体患者用药数据，以医保结余留用金额和门诊处方金额作为国家药品集采政策影响药品可及性的指标。参考《国家医保局财政部关于国家组织药品集中采购工作中医保资金结余留用的指导意见》的方法计算医保结余留用金额，其计算公式如下：医保结余测算基数＝集采药品医保资金预算－（中选药品约定采购量×中选价格+非中选药品使用金额）×统筹地区医保资金实际支付比例×集采通用名药品医疗机构参保患者使用金额占比（4）医保结余留用金额＝医保结余测算基数×医保结余留用比例（5）同时，计算目标药品的人均DDDs，以此探究医疗机构用药结构变化的潜在原因。其计算公式如下：人均DDDs＝该药品DDDs/使用该药品的患者数量（6）2.3ITS模型的建立以在全国范围内开始实施药品集采政策的时间点（2020年Q2）作为ITS模型的干预时间点，使用控制基线趋势的分段回归模型来评估药品集采政策实施前后每个结果变量的水平和趋势变化，并开发以下模型[7―8]：Yt=β0+β1×T1+β2×T2+β3×T3+εt （7）式中，Yt为结果变量（DDDs、使用金额和DDDc）。T1为时间变量，取值为0、1、2……15，表示2017年Q2－2019年Q1和2020年Q2－2022年Q1的每一个季度。T2为干预变量，表示国家药品集采政策的实施情况，实施前取值为0，实施后取值为1。T3表示国家药品集采政策实施后的时间序列，实施前（包含2020年Q2），取0；实施后，每月依次取值1、2、3……7。β0是观察期开始时估计结果变量的基线水平，也称为截距。β1是干预前的斜率。β2是干预后的水平变化。β3是干预前和干预后斜率之间的差异，表示趋势变化。εi是对t时刻的随机误差估计。本研究采用Durbin-Watson法检验序列的自相关性，若数据存在一阶自相关，则采用Prais-Winsten法进行模型拟合；若DW（Durbin-Watson）值约为2，则表明模型无自相关性，满足ITS分析的要求[9]。所有数据均采用R 3.6.3软件进行分析。3结果3.1全国样本医院用药结构的变化情况如表2所示，与集采前比较，集采后4类中选药品的使用量均有所增加，其中降糖类中选药品涨幅为0.75，涨幅不明显（β2＝0.22，P＞0.05），而调脂类、抗病毒类、精神类中选药品的涨幅明显（β2分别为4.08、1.43、0.80，P＜0.01）；降糖类、抗病毒类与精神类非中选药品在集采后的使用量均有明显的下降趋势（β3分别为－0.67、 －0.02、－0.11，P＜0.05）；降糖类、调脂类和精神类可替代药品的使用量在政策影响下均明显增加（β2分别为0.32、0.19、0.20，P＜0.01），其中降糖类可替代药品的涨幅为0.80。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.24.03.T002表2全国样本医院药品使用量变化与ITS分析结果药品类别使用量/×108DDDs涨幅ITS分析结果集采前集采后β0β1β2β3DW值降糖类中选药品54.7295.720.754.70a0.61a0.22－0.011.94非中选药品73.4071.23－0.038.40a0.22b0.38－0.67a1.84可替代药品7.5513.610.800.81a0.04a0.32a0.04a2.34中选+非中选+可替代药品135.67180.570.3313.75a0.91a0.62－0.65a2.41集采相关药品128.13166.950.3012.95a0.87a0.32－0.69a2.43调脂类中选药品25.9174.261.872.66a0.174.08a0.191.69非中选药品49.4833.98－0.315.65a0.10－1.08－0.331.32可替代药品10.6417.960.690.49a0b0.19a0.01b2.05中选+非中选+可替代药品86.01126.180.478.73a0.35b2.29b－0.242.16集采相关药品75.38108.220.448.24a0.35b2.10b－0.252.15抗病毒类中选药品7.6321.401.800.69a0.07b1.43a－0.08b2.29非中选药品6.793.49－0.490.83a0.01－0.42a－0.02b2.05可替代药品1.121.190.060.17a－0.01a00.02a1.97中选+非中选+可替代药品15.5726.090.681.71a0.07b1.10a－0.07b2.26集采相关药品14.4324.920.731.53a0.08a1.03a－0.09b2.27精神类中选药品15.4931.101.011.69a0.07b0.80a0.16a1.78非中选药品11.849.63－0.191.40a0.010.12－0.11b1.28可替代药品7.5710.310.360.94a00.20a0.04a1.89中选+非中选+可替代药品34.8951.030.464.04a0.09a0.98a0.08b2.01集采相关药品27.3440.730.493.10a0.09a0.81a0.042.11a：P＜0.01；b：P＜0.05。如图1所示，集采前，降糖类和调脂类非中选药品的使用比例均高于中选药品，抗病毒类非中选药品的使用比例与中选药品较为一致，精神类中选药品的使用比例则高于非中选药品，而上述各类可替代药品的使用比例则是最低的。随着药品集采政策的实施，越来越多的集采药品被纳入医院药品目录，各类药品在医院的使用比例发生了改变：4类中选药品的使用量均大幅度增加，在同类药品使用中占主导地位；非中选药品的使用比例则随中选药品使用比例的增加而降低，其中精神类非中选药品的使用比例在2021年Q1后低于可替代药品；降糖类可替代药品在集采后的使用比例有上升的趋势，抗病毒类可替代药品的使用比例虽呈上升趋势但不及集采前，调脂类和精神类可替代药品的使用比例则基本保持原有的平稳趋势。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.24.03.F001图1全国样本医院药品使用比例变化趋势3.2全国样本医院药品支出与DDDc的变化情况如表3所示，4类集采相关药品的使用金额在集采后降幅明显（β2分别为－15.20、－30.61、－16.39、－4.69，P＜0.01），而抗病毒类除外的其他可替代药品的使用金额则均显著增加（β2分别为1.73、0.96、1.31，P＜0.01）。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.24.03.T003表3全国样本医院药品使用金额变化与ITS分析结果药品类别使用金额/亿元涨幅ITS分析结果集采前集采后β0β1β2β3DW值降糖类中选药品144.3183.06－0.4217.10a0.30－10.91a0.212.24非中选药品232.85158.32－0.3225.98a0.89a－4.30a－3.48a2.05可替代药品30.6067.051.192.81a0.29a1.73a0.132.34中选+非中选+可替代药品407.79308.41－0.2445.89a1.49a－13.46a－3.15a2.30集采相关药品377.18241.36－0.3643.09a1.19a－15.20a－3.28a2.26调脂类中选药品92.5645.32－0.5110.58a0.30a－6.38a－0.56a2.22非中选药品332.35154.26－0.5438.12a0.99a－24.24a－1.72a1.99可替代药品39.0874.110.902.47a－0.030.96a0.041.95中选+非中选+可替代药品463.99273.69－0.4151.19a1.26a－29.72a－2.24a2.17集采相关药品424.91199.57－0.5348.72a1.28a－30.61a－2.28a2.08抗病毒类中选药品85.4212.73－0.8511.14a－0.12－8.43a0.081.75非中选药品95.7335.66－0.6311.20a0.22－7.69a－0.451.97可替代药品25.1522.77－0.094.11a－0.28a0.080.53a1.85中选+非中选+可替代药品206.3071.15－0.6626.36a－0.14－16.47a0.152.27集采相关药品181.1548.37－0.7322.24a0.13－16.39a－0.382.18精神类中选药品117.62110.41－0.0613.64a0.30a－2.73a－0.171.88非中选药品109.1778.95－0.2813.02a0.18－2.06a－0.89a1.75可替代药品45.2066.120.465.57a0.021.31a0.33a1.87中选+非中选+可替代药品272.00255.48－0.0632.20a0.51a－3.51a－0.76a2.14集采相关药品226.79189.35－0.1726.67a0.48a－4.69a－1.08a2.20a：P＜0.01。如表4所示，中选药品的DDDc在集采政策实施后下降得最明显，降幅均在0.50以上，最大降幅为0.95，差异均有统计学意义（β2分别为－1.02、－2.33、－7.93、 －2.97，P＜0.01）。非中选药品的DDDc在集采政策影响下降幅明显（β2分别为－0.53、－2.36、－3.06、－1.24，精神类药品除外其余药品的P＜0.05），降幅范围在0.11～0.32。降糖类、调脂类和精神类的可替代药品DDDc均有所增长，但降糖类可替代药品DDDc在集采后有显著的降低趋势（β3＝－0.12，P＜0.01）；而抗病毒类可替代药品DDDc在集采影响下降幅达0.15，但未来有明显的增长趋势（β3＝0.34，P＜0.001）。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.24.03.T004表4全国样本医院药品DDDc变化与ITS分析结果药品类别DDDc涨幅ITS分析结果集采前集采后β0β1β2β3DW值降糖类中选药品2.640.87－0.673.40a－0.19a－1.02a0.18b1.70非中选药品3.172.22－0.302.88a0.03－0.53b－0.19a1.66可替代药品4.054.930.223.50a0.15a0.12－0.12a1.93中选+非中选+可替代药品3.011.71－0.433.24a－0.06b－0.74a－0.031.71集采相关药品2.941.45－0.513.22a－0.07a－0.82a－0.041.66调脂类中选药品3.570.61－0.833.95a－0.10a－2.33a0.051.88非中选药品6.724.54－0.326.76a－0.01－2.36a0.121.29可替代药品3.674.130.125.07a－0.0010.04－0.011.76中选+非中选+可替代药品5.392.17－0.605.80a－0.05－3.10a－0.021.87集采相关药品5.641.84－0.675.85a－0.06－3.25a－0.021.80抗病毒类中选药品11.200.59－0.9514.56a－0.77a－7.93a0.80a2.10非中选药品14.1010.22－0.2813.99a0.05－3.06b－0.371.51可替代药品22.4619.13－0.1523.62a－0.40a－1.11a0.34a2.03中选+非中选+可替代药品13.252.73－0.7915.19a－0.48a－8.73a0.50b2.12集采相关药品12.551.94－0.8514.26a－0.41b－8.84a0.352.10精神类中选药品7.593.55－0.537.95a－0.09a－2.97a－0.09b1.96非中选药品9.228.20－0.119.26a0.01－1.240.011.56可替代药品5.976.410.075.93a0.010.19a0.05a1.96中选+非中选+可替代药品7.805.01－0.367.95a－0.05－1.93a－0.13a1.74集采相关药品8.304.65－0.448.56a－0.07b－2.44a－0.17a1.77a：P＜0.01；b：P＜0.05。3.3单家医院用药结构和患者用药可及性的变化情况如图2所示，中选药品、非中选药品与可替代药品在集采政策实施后的人均DDDs较实施前均上升。针对同一通用名的药品，集采政策实施后，降糖类、调脂类和精神类中选药品的人均DDDs均显著高于非中选药品的人均DDDs（P＜0.001），而抗病毒类中选药品与非中选药品的人均DDDs差异无统计学意义（P＞0.05），结果见表5。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.24.03.F002图2单家医院药品人均DDDs变化情况10.6039/j.issn.1001-0408.2023.24.03.T005表5单家医院人均DDDs变化与ITS分析结果药品类别集采前集采后ITS分析结果均值±标准差P均值±标准差Pβ0β1β2β3DW值降糖类中选药品46.07±1.91＜0.00157.54±12.76＜0.00143.96a0.5619.60a－3.03a1.90非中选药品24.20±0.4131.76±3.0724.01a0.014.54a0.58b1.55调脂类中选药品0－29.42±1.12＜0.0010.03－0.0128.22a0.25a1.90非中选药品16.22±0.2524.37±1.2415.94a0.05b6.01a0.28a2.17抗病毒类中选药品0－40.63±2.880.64－0.340.2234.96a0.171.84非中选药品15.77±1.9641.18±2.8312.82a0.54a21.27a－0.411.96精神类中选药品4.54±0.91＜0.00112.86±1.36＜0.0014.56a－0.019.75a－0.212.01非中选药品6.30±0.517.31±0.815.54a0.14a0.62－0.24a2.04－：无；a：P＜0.01；b：P＜0.05。如表6所示，使用集采相关药品的门诊患者在政策实施后所支付药品费用均显著降低，其中使用调脂类（β2＝－139.69，P＜0.001）和抗病毒类（β2＝－259.42，P＜0.001）集采相关药品的患者处方金额降幅均大于0.60，有效缓解了患者的用药负担。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.24.03.T006表6单家医院门诊处方金额变化与ITS分析结果药品类别集采前集采后处方金额涨幅ITS分析结果处方金额/元用药疗程/d处方金额/元用药疗程/dβ0β1β2β3DW值降糖类集采相关药品212.8336.33138.4639.25－0.35188.92a4.33a－68.40a－10.51a1.99可替代药品181.6433.5341.2138.250.88168.83a2.29165.13a－5.98b1.99调脂类集采相关药品208.6226.6770.3429.92－0.66207.74a0.11－139.69a0.152.00可替代药品185.2126.25159.6428.5－0.14181.97a0.6110.77－8.00b1.95抗病毒类集采相关药品375.713.67132.7530.75－0.65363.36a2.29－259.42a－2.161.71可替代药品320.617.67503.0225.170.57283.66a6.40a99.54a1.63·2.29精神类集采相关药品235.2517.5154.9720.83－0.34230.32a0.91－87.71a－0.692.05可替代药品227.6918.58266.0321.170.17222.65a0.9358.93a－5.79a1.99a：P＜0.01；b：P＜0.05。如表7所示，单家医院在使用目标中选药品时可结余医保金额约125.25万元，提高了医保资金的使用效率。10.6039/j.issn.1001-0408.2023.24.03.T007表7单家医院2020年4月－2021年3月医保结余留用情况中选品种类别结余留用比例集采药品医保资金预算/元结余测算基数/元结余留用金额/元降糖类0.501 037 281.95788 660.33394 330.17调脂类0.502 602 343.93919 033.35459 516.68抗病毒类0.50774 805.35626 750.36313 375.18精神类0.50752 432.97170 633.1985 316.60总计0.505 166 864.202 505 077.241 252 538.624讨论4.1中选药品经济效益明显，带动非中选药品联动降价相较于以往招标采购“只招价格，不承诺采购量”的情况，《国家组织药品集中采购和使用试点方案》明确指出在扩大采购规模的同时，所有公立医院须以年度药品总用量的60％～70％估算采购总量，保障了“以量换价”中“量”的落实。因此在集采政策实施后，中选药品使用量的增加与中选药品DDDc的降低是政策所带来的必然现象。与此同时，在医保结余留用政策的辅助下，中选药品的使用也为医疗机构带来了部分收益，患者用药费用的降低和医保结余均体现了集采政策所带来的经济效益。通过分析不同种类药品在集采政策前后的DDDc变化情况可以发现，4类非中选药品的DDDc均显著下降，集采政策所带来的溢出效益得以体现。但是本研究结果还显示，集采政策对各类可替代药品DDDc的影响则存在差异，只有抗病毒类可替代药品的DDDc显著降低，即产生了联动降价效应；而调脂类、降糖类和精神类可替代药品的DDDc在集采政策后均有所增长。笔者分析原因可能为：为了更好地“倒逼”药企在保证药品质量的同时降低药价，促进企业之间的优胜劣汰，《4+7城市药品集中采购上海地区补充文件》（上海市医药集中招标采购事务管理所，2018年11月）要求未中选药品生产企业需以中选价托底进行梯度降价。相较于可替代药品，同通用名的非中选药品与中选药品之间的竞争更为激烈，提示非中选药品为了抢占市场份额，药品生产企业会主动参与降价，联动降价效果更为明显。4.2患者与医务人员对集采药品的信任程度影响药品的使用集采政策规定医疗机构需完成约定的中选药品采购量且限制非中选药品的使用量，因此同一通用名的中选药品与非中选药品在同类药品中的使用占比呈“此消彼长”的关系，即中选药品使用量显著增加，占同类药品主要地位，而非中选药品的使用量则相应减少。本研究结果显示，集采政策对不同品种可替代药品的使用量存在不同的影响：在集采前，降糖类和调脂类药品以非中选药品为主；集采实施后，其中选药品使用量的增加带动了可替代药品使用量的增加，且降糖类可替代药品在同类药品中的使用比例明显增长。在集采前，抗病毒类和精神类药品倾向于中选药品，故集采实施后，其可替代药品的使用量受影响较小，两类可替代药品的使用量虽比集采政策实施前有所增长，但其在同类药品的使用比例保持平稳，并无激增现象。由此可以说明，医务工作人员与患者对于品牌的偏好度在一定程度上影响了可替代药品的使用。根据单家医院人均DDDs分析结果与相关文献表明，医生和患者对于集采中选药品的疗效是有所顾虑的，对于同通用名的药品，临床可能会在合理用药范围内增加集采药品单次用药量或延长用药疗程以保证获得与原研药相同的疗效[10―11]。因此，在降糖类和调脂类药品中，相较于使用便宜的集采仿制药，有些患者为追求健康质量宁愿去其他医疗机构和社会药店购置价格昂贵的原研药或转用可替代药品，从而带动了可替代药品使用量的增加。集采药品虽通过了药品一致性评价，但我国仿制药一致性评价的工作是局限于药效学/药动学终点的生物等效性研究，过评仿制药未经过临床实践验证，其实际疗效、安全性与原研药是否一致仍未可知。中选药品与可替代药品使用量的增加也提示着医务工作人员和患者对于集采药品质量的顾虑有可能导致其他药品过度使用的风险增加，医疗机构应密切关注集采期间临床药品应用的合理性。4.3推进集采政策落实的建议4.3.1开展真实世界研究，消除患者顾虑集采药品单次用药量的增加或用药疗程的延长、可替代药品DDDs的增加，均反映了医生与患者对于集采药品临床疗效的质疑。有研究针对14个第一批集采药品进行了临床疗效和安全性评价的真实世界研究，结果表明，集采中选仿制药和原研药在疗效及安全性方面并无显著性差异，但该研究并未详细阐述其研究设计内容及分析方法[12]。此外，医疗机构可基于医院特色就集采药品开展真实世界研究，并根据研究结果进行个性化的医疗服务和政策宣传[13]，例如参考真实世界数据研究结果定期开展集采药品处方点评工作，建立长期合理的临床用药监测机制，加强对药品合理应用的管理；利用真实世界研究数据，指导医生在临床中合理使用中选药品，并积极向患者沟通交流，强调集采药品具有一致性评价的保障，从而提高患者的用药依从性。4.3.2制定有效推行方针，优化考核机制医疗机构不应该以完成集采药品报量为目的对药品合理使用进行干预，应结合实际的应用情况对集采药品任务量进行合理分解并下发至具体科室或个人，制定相关的考核机制[14]，对集采药品使用情况、中选药品与同类药品使用比例等数据进行监测，并在必要时对异常数据进行干预。为确保集采政策顺利、有效地推行，医疗机构应建立相关激励机制，明确医保资金结余留用的使用范围、结算方法、薪酬分配的比例，细化绩效考核指标与分值，以提高医务工作者对集采工作推进的积极性。4.4本研究的不足本研究纳入全国样本医院的药品销售数据用于分析国家药品集采对整体药品经济性与医疗机构用药结构的影响，但仅纳入了单家医院患者的用药数据评价了集采对个体患者用药的影响，可能导致结果的存在一定偏倚。此外，本研究所纳入的替代药品虽严格参考《国家组织药品集中采购品种可替代药品参考监测范围》，但实际临床用药中由于各地区医疗资源差异与用药习惯，可替代药品并不能完全替代相应的中选药品。