乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤[1]。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）过度表达在乳腺癌患者中占15%～20%[2]。HER2过表达虽然是一个消极的预后因素，但也是抗HER2靶向治疗反应的积极预测因素，在过去几十年中，抗HER2治疗显著提高了乳腺癌患者的生存率[2]。因此，抗HER2靶向小分子抑制剂，如酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）已被研究证实对HER2阳性乳腺癌患者具有良好的治疗效果。基于TKI类药物的治疗方案已被纳入HER2阳性乳腺癌患者的管理中，目前已在临床实践中使用[3]。用于治疗HER2阳性乳腺癌的TKI类药物有拉帕替尼、吡咯替尼、图卡替尼、奈拉替尼和阿法替尼，其中图卡替尼上市较晚，于2020年在美国上市。与此同时，近年来其他的TKI类药物又有新的临床研究数据公布，但其疗效和安全性尚不明确。因此，评价TKI类药物治疗HER2阳性乳腺癌的疗效与安全性是十分重要的。本研究采用Meta分析的方法，系统评价了TKI类药物治疗HER2阳性乳腺癌的疗效和安全性，旨在为临床用药提供循证依据。1资料与方法1.1文献检索策略采用主题词和自由词相结合的方法，以“乳腺肿瘤”“乳腺癌”“TKI”“ 拉帕替尼”“ 吡咯替尼”“ 图卡替尼”“奈拉替尼” 和“ 阿法替尼”为检索词，检索中国知网、万方数据库和维普网；以 “breast neoplasms”“breast cancer”“TKI”“lapatinib”“pyrotinib” “tucatinib”“neratinib”“afatinib”为检索词，检索PubMed、Cochrane Library、 Embase和Web of Science数据库。检索时限均为建库至2023年4月。1.2文献纳入和排除标准1.2.1纳入标准本研究的纳入标准包括：（1）研究对象——确诊为HER2阳性乳腺癌的患者；（2）公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），语种限定为中文或英文；（3）比较与干预措施——试验组患者给予含TKI类药物方案治疗，对照组患者给予不含TKI类药物的方案治疗；（4）结局指标——至少包含无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）、客观缓解率（objective response rate，ORR）、病理完全缓解率（pathological complete response rate，pCR）及3/4级药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生率中的任一项结局指标。1.2.2排除标准本研究的排除标准包括：（1）属于同一临床试验的文献，只选取信息最丰富且发表最新的文献，以免重复；（2）数据不全的RCT；（3）无主要结局指标的研究。1.3文献筛选与资料提取数据提取由2名研究人员独立进行，如遇分歧则进行讨论或寻求第三方解决。提取的文献数据包括以下内容：作者和发表年份、样本量、干预措施（试验组和对照组）、临床试验编号、结局指标。1.4文献质量评价采用Cochrane系统评价员手册5.1.0作为文献质量评价标准，文献质量评价包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法的实施、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源等方面。评价的判断包括“偏倚低风险”“偏倚风险未知”“偏倚高风险”。1.5统计学方法采用RevMan 5.4.1和Stata 17软件进行统计分析。以χ2检验分析各研究间异质性，若P＞0.1，I 2＜50%，则说明各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，说明各研究间存在异质性，选择随机效应模型，并进一步行亚组分析讨论异质性来源；若找不到异质性来源，则采用描述性分析。采用敏感性分析评价结果的稳健性；采用倒漏斗图和Egger’s检验进行发表偏倚分析[4]。PFS及OS使用风险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）作为效应分析统计量。ORR和pCR及3/4级ADR发生率使用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI作为效应分析统计量。以α＝0.05作为检验水准。2结果2.1文献筛选流程及结果初检共获得14 179篇文献，依据上述纳入和排除标准进行筛选，最终纳入文献24篇，均为RCT，共计15 538例患者，其中试验组8 024例，对照组7 514例。具体筛选流程图如图1。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.03.17.F001图1文献筛选流程图2.2纳入研究基本特征纳入文献的基本特征如表1所示，其中16项RCT的试验组使用拉帕替尼[5―20]，2项RCT的试验组使用奈拉替尼[21―22]，1项RCT的试验组使用图卡替尼[23]，1项RCT的试验组使用阿法替尼[24]，4项RCT的试验组使用吡咯替尼[25―28]。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.03.17.T001表1纳入研究的基本特征第一作者及发表年份样本量（试验组/对照组）/例干预措施临床试验编号结局指标乳腺癌临床分期试验组对照组Alba 2014[5]52/50拉帕替尼+表柔比星+环磷酰胺+多西紫杉醇曲妥珠单抗+表柔比星+环磷酰胺+多西紫杉醇NCT00841828pCR、ADR发生率Ⅰ、Ⅱ、ⅢBonnefoi 2015[6]52/53拉帕替尼+曲妥珠单抗曲妥珠单抗NCT00450892pCR、ADR发生率ⅣRobidoux 2013[7]171/177拉帕替尼+曲妥珠单抗曲妥珠单抗NCT00486668pCR、ADR发生率Ⅱ、ⅢHuober 2019[8]152/149拉帕替尼+曲妥珠单抗曲妥珠单抗NCT00553358OSⅠGelmon2015[9]326/326拉帕替尼+紫杉醇曲妥珠单抗+紫杉醇NCT00667251PFS、OS、ORR、ADR发生率Ⅲ、ⅣGoss 2013[10]1 571/1 576拉帕替尼安慰剂NCT00374322OS、ADR发生率Ⅰ、Ⅱ、ⅢGuan 2013[11]222/222拉帕替尼+紫杉醇安慰剂+紫杉醇NCT00281658OS、PFS、ORR、ADR发生率ⅣGuarneri 2021[12]43/36拉帕替尼+曲妥珠单抗+化疗曲妥珠单抗+化疗NCT00429299OSⅡ、ⅢHurvitz 2020[13]58/34拉帕替尼+曲妥珠单抗+紫杉醇+卡培他滨曲妥珠单抗+紫杉醇+卡培他滨NCT00769470pCR、ADR发生率Ⅰ、Ⅱ、ⅢJohnston 2021[14]120/117拉帕替尼+曲妥珠单抗+内分泌治疗曲妥珠单抗+内分泌治疗NCT01160211PFS、ORR、OS、ADR发生率ⅣPivot 2015[15]271/269拉帕替尼+卡培他滨曲妥珠单抗+卡培他滨NCT00820222PFS、OS、ORR、ADR发生率ⅣSim 2019[16]75/74拉帕替尼+长春瑞滨长春瑞滨NCT01730677PFS、OS、ORR、ADR发生率ⅣUntch 2018[17]308/307拉帕替尼+表柔比星+环磷酰胺+多西他赛曲妥珠单抗+表柔比星+环磷酰胺+多西他赛NCT00567554OSⅢ、ⅣFernandez-Martinez 2020[18]118/120拉帕替尼+曲妥珠单抗+紫杉醇曲妥珠单抗+紫杉醇NCT00770809pCR、OSⅡ、ⅢTakano 2018[19]43/43拉帕替尼+卡培他滨曲妥珠单抗+卡培他滨UMIN000005219PFS、OS、ORR、ADR发生率Ⅲ、ⅣPiccart-Gebhart 2016[20]2 093/2 097拉帕替尼+曲妥珠单抗曲妥珠单抗NCT00490139OS、ADR发生率ⅠAwada 2016[21]242/237奈拉替尼+紫杉醇曲妥珠单抗+紫杉醇NCT00915018PFS、ORR、ADR发生率Ⅲ、ⅣChan 2021[22]670/664奈拉替尼安慰剂NCT00878709OS、ADR发生率Ⅰ、Ⅱ、ⅢCurigliano 2022[23]404/197图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨NCT02614794PFS、OS、ADR发生率ⅣHarbeck 2016[24]339/169阿法替尼+长春瑞滨曲妥珠单抗+长春瑞滨NCT01125566PFS、OS、ORR、ADR发生率ⅣWu 2022[25]178/177吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛NCT03588091pCR、ADR发生率Ⅰ、Ⅱ、ⅢXu 2022[26]297/293吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛NCT03863223PFSⅣDing 2021[27]34/33吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂NCT03756064pCRⅡ、ⅢJiang 2022[28]185/94吡咯替尼+卡培他滨安慰剂+卡培他滨NCT 02973737OSⅢ、Ⅳ2.3纳入研究的质量评价24项研究均为RCT；所有研究的随机分配方法均是低风险；8项研究[7，10，12，14，16―17，21，24]的分配隐藏为低风险；6项研究[5，10―11，22―23，25]对研究者和受试者均采用盲法，所有研究在结局评估时使用盲法；所有研究结局数据完整；所有研究未选择性报告结果；所有研究均不清楚是否存在其他偏倚来源，详见图2、图3。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.03.17.F002图2偏倚风险总图10.6039/j.issn.1001-0408.2024.03.17.F003图3偏倚风险条形图2.4疗效指标Meta分析结果2.4.1PFS10篇文献[9，11，14―16，19，21，23―24，26]报道了PFS，各研究间异质性检验结果为P＜0.000 01，I 2＝92%。采用随机效应模型的Meta分析显示，两组间的PFS差异无统计学意义[HR＝0.91，95%CI（0.80，1.02），P＝0.12]，见图4。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.03.17.F004图4PFS的Meta分析森林图2.4.2OS16篇文献[8―12，14―20，22―24，28]报道了OS，各研究间异质性检验结果为P ＝0.000 3，I 2＝63%。采用随机效应模型的Meta分析显示，两组间的OS差异无统计学意义[HR＝0.95，95%CI（0.89，1.01），P＝0.11]，见图5。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.03.17.F005图5OS的Meta分析森林图2.4.3ORR8篇文献[9，11，14―16，19，21，24]报道了ORR，各研究间异质性检验结果为P＝0.0003，I 2＝75%。采用随机效应模型的Meta分析显示，两组间ORR的差异无统计学意义[OR＝1.21，95%CI（0.86，1.69），P＝0.27]，见图6。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.03.17.F006图6ORR的Meta分析森林图2.4.4pCR7篇文献[5―7，13，18，25，27]报道了pCR，各研究间异质性检验结果为P＝0.002，I 2＝71%。采用随机效应模型的Meta分析显示，两组间的pCR差异无统计学意义[OR＝1.44，95%CI（0.91，2.27），P＝0.12]，见图7。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.03.17.F007图7pCR的Meta分析森林图2.5安全性指标的Meta分析17篇文献[5―7，9―11，13―16，19―25]报道了3/4级ADR。Meta分析结果显示，试验组患者贫血、皮疹、甲沟炎、腹泻、口腔黏膜炎、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高和低钾血症的发生率显著高于对照组；而丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高和胆红素升高的发生率与对照组相比，差异无统计学意义。详见表2。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.03.17.T002表2两组3/4级不良反应发生率的Meta分析不良反应纳入研究数异质性统计分析I 2/%POR（95%CI）P贫血10[6―7，11，13，16，19，21，23―25]20.421.77（1.16，2.70）0.008皮疹14[5―7，9―11，14―15，19―22，24—25]10.4411.26（7.32，17.31）＜0.000 01甲沟炎3[19，21，24]00.888.67（1.62，46.53）0.01腹泻16[5―7，9―11，13―15，19―25]89＜0.000 0110.17（5.03，20.58）＜0.000 01口腔黏膜炎7[10，14 16，21，23―25]00.969.34（3.13，27.83）＜0.000 1ALT升高9[5，7，14―15，19，21，23―25]440.071.28（0.81，2.02）0.28AST升高6[14―15，19，21，23，25]350.182.09（1.13，3.84）0.02胆红素升高3[15，19，23]00.460.71（0.28，1.77）0.46低钾血症6[13，16，19，21，24—25]200.292.37（1.31，4.30）0.0052.6亚组分析以PFS、OS、ORR和pCR为指标，按患者用药类型进行亚组分析，结果如表3所示。结果显示，经亚组分析后异质性有减小。TKI±化疗组患者的OS[HR＝0.75，95%CI（0.69，0.82），P＝0.01]和ORR[OR＝2.09，95%CI（1.46，2.99），P＜0.000 1]显著高于安慰剂±化疗组，PFS[HR＝0.83，95%CI（0.67，1.03），P＝0.09]的差异无统计学意义（pCR指标未纳入文献）。TKI±化疗组患者的PFS[HR＝1.06，95%CI（0.99，1.14），P＝0.10]、OS[HR＝1.07，95%CI（0.96，1.20），P＝0.24]和ORR[OR＝0.90，95%CI（0.75，1.09），P＝0.28]与曲妥珠单抗±化疗组的差异无统计学意义（pCR指标仅纳入1篇文献）。TKI+曲妥珠单抗±化疗组患者的PFS[HR＝0.75，95%CI（0.68，0.84），P＜0.000 01]、OS[HR＝0.87，95%CI（0.82，0.93），P＜0.000 1]和pCR[OR＝1.76，95%CI（1.39，2.23），P＜0.000 01]显著高于曲妥珠单抗±化疗组（ORR指标仅纳入1篇文献）。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.03.17.T003表3两组患者的亚组分析结果指标用药类型研究数量研究总病例数对照组例数试验组例数异质性检验HR/OR（95%CI）PPI 2/%PFS①2[11，16]5932962970.02830.83（0.67，1.03）0.09②5[9，15，19，21，24]2 2651 0441 2210.07531.06（0.99，1.14）0.10③3[14，23，26]9053475580.07620.75（0.68，0.84）＜0.000 01OS①5[10―11，16，22，28]5 3532 6302 7230.34110.75（0.69，0.82）0.01②5[9，15，17，19，24]2 0751 1149610.07531.07（0.96，1.20）0.24③6[8，12，14，18，20，23]5 6462 7162 9300.6400.87（0.82，0.93）＜0.000 1ORR①2[11，16]5932962970.2382.09（1.46，2.99）＜0.000 1②5[9，15，19，21，24]2 2651 0441 2210.9300.90（0.75，1.09）0.28③1[14]237117120//2.93（1.52，5.62）0.001pCR①////////②1[5]1025052//0.31（0.13，0.73）0.007③6[6―7，13，18，25，27]1 2055946110.32151.76（1.39，2.23）＜0.000 01注：①TKI±化疗 vs. 安慰剂±化疗；②TKI±化疗 vs. 曲妥珠单抗±化疗；③TKI+曲妥珠单抗±化疗 vs. 曲妥珠单抗±化疗。2.7敏感性分析以PFS、OS、ORR和pCR为指标进行敏感性分析，结果显示，逐一剔除各项研究后，得到的95%CI均未跨过无效线，且合并效应量的点仍在原95%CI内，提示本研究结果较为稳健，详见图8。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.03.17.F008图8各指标的敏感性分析图2.8发表偏倚分析以PFS为指标，得到Egger’s 检验的P值为0.697，各研究散点分布基本对称，表示本研究存在发表偏倚的可能性较小，详见图9A。以OS为指标，得到Egger’s 检验的P值为0.508，各研究散点分布基本对称，表示本研究存在发表偏倚的可能性较小，详见图9B。由于其他指标纳入的研究少于9篇，所以没有进行发表偏倚评价。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.03.17.F009图9PFS与OS的倒漏斗图3讨论过度表达HER2的乳腺癌具有侵袭性，并与不良预后相关[2]。HER2靶向疗法的发展彻底改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗模式和结果。在过去的几年里，多种HER2靶向药物已被批准用于乳腺癌，如TKI类药物拉帕替尼、吡咯替尼、图卡替尼、奈拉替尼和阿法替尼。本文Meta分析显示，与曲妥珠单抗相比，TKI类药物在PFS、OS、ORR和pCR指标上是没有优势的，这提示以曲妥珠单抗为基础的治疗仍然是HER2阳性乳腺癌患者的首选治疗方法。亚组分析发现，与安慰剂相比，TKI类药物在改善OS、ORR指标上有显著优势。ExteNET研究结果显示，奈拉替尼与安慰剂相比，在改善OS上有着显著优势[22]。同时，PHENIX研究显示，在曲妥珠单抗治疗失败的患者中，吡咯替尼联合卡培他滨可提高ORR和PFS[29]。而本研究的亚组分析显示，TKI类药物与安慰剂组相比，患者的PFS差异无统计学意义，可能原因是仅纳入了2篇文献，样本量较小，因此需要更多大样本的临床试验进行验证。最新中国临床肿瘤学会相关指南指出，对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，Ⅰ级推荐为吡咯替尼联合卡培他滨，Ⅲ级推荐为TKI类药物联合其他化疗。这提示TKI类药物可作为HER2阳性乳腺癌患者曲妥珠单抗耐药后的治疗药物。亚组分析结果还显示，TKI类药物联合曲妥珠单抗与曲妥珠单抗相比，能显著改善患者的PFS、OS、ORR和pCR，这提示TKI类药物与曲妥珠单抗双药联合可有效改善患者预后。本研究结果还显示，试验组患者3/4级贫血、皮疹、甲沟炎、腹泻、口腔黏膜炎、AST升高和低钾血症的发生率显著高于对照组，而ALT升高和胆红素升高的发生率差异均无统计学意义。皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔黏膜炎和肝损伤是TKI类药物特有的ADR，目前临床上尚缺乏对TKI类药物所致ADR的统一诊治策略。值得注意的是，本研究发现，TKI类药物引发低钾血症的风险较高，这是说明书上未记载的新ADR，提示临床上使用TKI类药物时应注意监测血钾水平，如若发生低钾血症应及时补钾。敏感性分析和发表偏倚结果显示，本研究所得结果较为稳健，且发表偏倚风险较小。综上所述，HER2阳性乳腺癌患者的首选治疗方法仍然是曲妥珠单抗，若患者发生曲妥珠单抗耐药，则可选择TKI类药物；TKI类药物虽然对HER2阳性乳腺癌治疗有效，但仍存在诸如3/4级贫血、皮疹、甲沟炎、腹泻、黏膜炎、AST升高和低钾血症等ADR。本研究的局限性包括：（1）部分文献样本量较小；（2）少数研究质量偏低；（3）部分指标间的异质性较高，可能与临床试验的样本量小、不同组间使用的对照药物不同、研究环境不同有关。由于上述局限性的存在，本研究的结论仍需大样本、高质量的随机对照试验进行确证。