冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病（coronary artery disease，CAD），是指由于冠状动脉粥样硬化引起管腔狭窄、痉挛或阻塞，而导致心肌缺血、缺氧或坏死，进而引发的心血管疾病[1]。CAD的发病率和病死率均较高，2020年调查显示，我国心血管疾病患者人数约3.3亿，其中CAD患者人数超过1 139万且病死率约40%[2]，CAD已成为威胁人类健康的主要疾病之一。随着对心血管疾病研究的不断深入，血管内皮功能障碍已被证实贯穿于动脉粥样硬化进程的各个阶段[3]。因此，逆转失调的血管内皮功能对CAD的预防和治疗尤为重要。伊伐布雷定是一种降低心率的药物，临床主要用于CAD、心力衰竭、不适当窦性心动过速等疾病的治疗。该药具有独特的窦房结If电流抑制作用，能在不影响心肌收缩和血压的情况下降低患者心率[4]。有研究表明，在常规治疗的基础上，联用伊伐布雷定可显著改善CAD和心力衰竭患者的心功能和长期预后[5―6]。且伊伐布雷定对血管内皮的积极作用已在多个动物模型中被证实，如Schirmer等[7]研究发现，伊伐布雷定可使血管内皮功能障碍模型小鼠的内皮一氧化氮合酶表达增加；Aquila等[8]发现，伊伐布雷定能减轻载脂蛋白E缺陷小鼠的血管内皮损伤。由此笔者推测，伊伐布雷定改善CAD患者预后的机制除可降低心率外，可能还与其具有保护血管内皮功能作用有关。有临床试验评估了伊伐布雷定对CAD患者血管内皮功能的影响，但结果存在差异[9―10]。为此，本研究采用Meta分析的方法评价了伊伐布雷定对CAD患者血管内皮功能的影响，旨在为优化CAD治疗策略提供参考。本研究已在国际前瞻性系统评价注册数据库（International Prospective Register of Systematic Reviews，PROSPERO）中注册，注册号为CRD42022354391。1资料与方法1.1纳入与排除标准1.1.1研究类型本研究纳入的文献类型为国内外公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。1.1.2研究对象本研究纳入的患者为年龄≥18岁的CAD患者[11]。1.1.3干预措施干预组患者在常规治疗的基础上给予伊伐布雷定；对照组患者在常规治疗的基础上给予安慰剂或β受体阻滞剂。β受体阻滞剂包括阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔。常规治疗包括阿司匹林、他汀类药物等。1.1.4结局指标本研究的结局指标包括内皮依赖性血管舒张功能（flow-mediated dilation，FMD）、非内皮依赖性血管舒张功能（nitroglycerin-mediated dilation，NMD）、一氧化氮（NO）和内皮素1（endothelin-1，ET-1）。1.1.5排除标准本研究的排除标准为：（1）动物实验；（2）综述、会议、讲座及重复发表的文献；（3）无法提取数据的文献。1.2文献检索策略检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、Web of Science、中国知网、万方数据、维普网、中国生物医学文献数据库；同时，查阅相关文章的参考文献列表并进行人工检索。中文检索词包括“伊伐布雷定”“可兰特”“内皮”；英文检索词包括“ivabradine”“corlanor”“endothelium”。检索时限为各数据库建库起至2023年3月20日。1.3文献筛选与资料提取由2位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对；如遇分歧，则由第3位研究者协助判断。缺失资料的文献尽量与作者联系予以补充。提取资料包括第一作者、发表时间、患者年龄、例数、干预措施、干预时间、结局指标等。1.4文献质量评价按照Cochrane系统评价员手册5.4.1推荐的偏倚风险评估工具对文献进行质量评价，具体包括随机对照、分配隐藏、双盲、结局评估中的盲法、结果数据完整性、选择性报告结果、其他偏倚；每项分为“高偏倚”“低偏倚”“不清楚”[12]。1.5统计学方法采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。计量资料以均数差（mean difference，MD）及其95%置信区间（confidence intervals，CI）表示。采用I 2检验分析各研究间的统计学异质性，若P＜0.1且I 2＞50%，采用随机效应模型，反之则采用固定效应模型。使用Meta回归分析异质性的来源；通过逐一剔除法进行敏感性分析；采用Stata 12软件进行发表偏倚分析。检验水准α＝0.05。2结果2.1文献检索结果初检共得到相关文献2 545篇，经阅读标题、摘要及全文后，最终纳入12篇文献[10，13―23]，共计1 206例患者，其中干预组607例，对照组599例。文献筛选流程见图1，纳入研究基本特征见表1。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.06.19.F001图1文献筛选流程图10.6039/j.issn.1001-0408.2024.06.19.T001表1纳入研究的基本特征第一作者及发表年份患者类型国家年龄（x±s）/岁例数心率（x±s）/（次/min）干预措施干预时间结局指标干预组对照组干预组对照组干预组对照组干预组对照组Mangiacapra 2017[10]稳定型心绞痛意大利69±1070±10363468.0±6.367.6±6.4伊伐布雷定2.5～7.5 mg，bid安慰剂1个月①②阿孜古力·吐尔逊 2019[13]稳定型心绞痛中国40～8038～78414174.53±3.6175.41±2.50伊伐布雷定5 mg，bid美托洛尔25 mg，bid1个月③④孙瑜 2022[14]不稳定型心绞痛中国未提及未提及122122未提及未提及伊伐布雷定5 mg，bid安慰剂3个月③④陈英 2021[15]稳定型心绞痛中国60.0±1.860.0±1.2343475.1±2.574.2±3.6伊伐布雷定5 mg，bid阿替洛尔12.5 mg，bid3个月③④王永进 2019[16]稳定型CAD中国68±1069±10818067±668±6伊伐布雷定5～7.5 mg，bid安慰剂1个月①②陈俊 2020[17]稳定型心绞痛中国62.5±7.462.3±7.5434389.14±3.5789.16±3.55伊伐布雷定5 mg，bid安慰剂2个月①李颖珂 2021[18]不稳定型心绞痛中国61±860±82723未提及未提及伊伐布雷定5 mg，bid安慰剂1个月①③④何君杰 2021[19]稳定型心绞痛中国67.17±1.1367.18±1.154141未提及未提及伊伐布雷定5 mg，bid美托洛尔47.5 mg，qd4个月③④郑微微 2017[20]稳定型心绞痛中国51.0±4.749.8±5.1858575.4±2.174.9±1.4伊伐布雷定5 mg，bid阿替洛尔15.5 mg，bid1个月③④Hohneck 2019[21]稳定型CAD德国61.77±9.4061.77±9.40212178.0±8.976.4±8.0伊伐布雷定7.5 mg，bid安慰剂6个月①②Villano 2013[22]不稳定型心绞痛意大利57±1260±91615未提及未提及伊伐布雷定5 mg，bid安慰剂1个月①②Kan 2012[23]稳定型心绞痛乌兹别克斯坦46.7±8.546.7±8.5606076.6±4.376.6±4.3伊伐布雷定2.5～7.5 mg，bid比索洛尔5～15 mg，qd2周①①：FMD；②：NMD；③：NO；④：ET-1。2.2纳入研究质量评价结果12项研究均为RCT[10，13―23]。7项研究描述了随机分组方法[10，13―15，19―20，22]；11项研究报告了分配隐藏方案[10，13―17，19―23]；3项研究提及了盲法实施情况[10，21―22]；2项研究对结局指标判断客观[21―22]；11项研究结局指标数据完整[13―23]；11项研究无选择性报告结果[13―23]；3项研究不清楚偏倚来源[14，16，20]。结果见图2、图3。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.06.19.F002图2偏倚风险总图10.6039/j.issn.1001-0408.2024.06.19.F003图3偏倚风险条形图2.3Meta分析结果2.3.1FMD7项研究报道了FMD[10，16―18，21―23]，各研究间有统计学异质性（P＝0.05，I 2＝52%），采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果（图4）显示，干预组患者的FMD水平显著高于对照组[MD＝1.71，95%CI（0.96，2.46），P＜0.000 01]。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.06.19.F004图4FMD的Meta分析森林图由于各研究间的统计学异质性显著，本研究进一步对干预时间、对照组用药、样本量、国家等相关变量进行了Meta回归，结果（表2）显示，干预时间是各研究间存在异质性的主要来源。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.06.19.T002表2FMD相关研究异质性来源的Meta回归分析结果研究变量回归系数标准误差ZP95%CI干预时间2.8670.8663.310.0011.169～4.565对照组用药2.0361.8981.070.283－5.757～－1.684样本量0.0765.3900.010.989－10.641～－10.489国家0.3432.0070.170.864－3.590～4.277按照对照组用药和干预时间的不同进行亚组分析。结果显示，使用伊伐布雷定患者的FMD水平显著高于使用安慰剂的患者（P＜0.05）；无论干预时间长短，干预组患者的FMD水平均显著高于对照组（P＜0.01）。结果见表3。由于β受体阻滞剂仅纳入1篇文献[23]，故进行描述性分析，结果显示，使用伊伐布雷定患者与使用β受体阻滞剂患者的FMD水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.06.19.T003表3FMD的亚组分析结果亚组纳入文献数异质性效应模型MD（95%CI）PPI 2/%对照组用药安慰剂6[10，16―18，21―22]0.0458随机效应模型1.68（0.89，2.48）＜0.000 1干预时间≤1个月5[10，16，18，22―23]0.0364随机效应模型2.31（0.79，3.84）0.003＞1个月2[17，21]0.950随机效应模型1.31（1.05，1.58）＜0.000 012.3.2NMD4项研究报道了NMD[10，16，21―22]，各研究间无统计学异质性（P＝0.34，I 2＝11%），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果（图5）显示，两组患者的NMD水平比较，差异无统计学意义[MD＝0.13，95%CI（－0.74，1.00），P＝0.77]。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.06.19.F005图5NMD的Meta分析森林图按照干预时间的不同进行亚组分析。有3项研究报道了干预时间≤1个月时的NMD水平[10，16，22]，各研究间无统计学异质性（P＝0.13，I 2＝56%），采用固定效应模型进行分析。结果显示，两组患者的NMD水平比较，差异无统计学意义[MD＝－0.03，95%CI（－0.99，0.93），P＝0.95]。由于干预时间＞1个月仅纳入1篇文献[21]，故进行描述性分析。结果显示，干预时间＞1个月时，两组患者的NMD水平比较，差异也无统计学意义（P＞0.05）。2.3.3NO6项研究报道了NO[13―15，18―20]，各研究间无统计学异质性（P＝0.65，I 2＝0），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果（图6）显示，干预组患者的NO水平显著高于对照组[MD＝5.80，95%CI（5.02，6.59），P＜0.000 01]。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.06.19.F006图6NO的Meta分析森林图按照对照组用药和干预时间的不同进行亚组分析。结果显示，使用伊伐布雷定患者的NO水平显著高于使用安慰剂、β受体阻滞剂的患者（P＜0.05）；无论干预时间长短，干预组患者的NO水平均显著高于对照组（P＜0.01）。结果见表4。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.06.19.T004表4NO的亚组分析结果亚组纳入文献数异质性效应模型MD（95%CI）PPI 2/%对照组用药安慰剂2[14，18]0.730固定效应模型4.18（2.23，6.13）＜0.000 1β受体阻滞剂4[13，15，19―20]1.000固定效应模型6.12（5.26，6.98）＜0.000 01干预时间≤1个月3[13，18，20]0.940固定效应模型5.74（3.07，8.42）＜0.000 1＞1个月3[14―15，19]0.200固定效应模型5.80（5.02，6.59）＜0.000 012.3.4ET-16项研究报道了ET-1[13―15，18―20]，各研究间无统计学异质性（P＝0.78，I 2＝0），采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果（图7）显示，干预组患者的ET-1水平显著低于对照组[MD＝－7.45，95%CI（－8.42，－6.47），P＜0.000 01]。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.06.19.F007图7ET-1的Meta分析森林图按照对照组用药和干预时间的不同进行亚组分析。结果显示，使用伊伐布雷定患者的ET-1水平均显著低于使用安慰剂、β受体阻滞剂的患者（P＜0.05）；无论干预时间长短，干预组患者的ET-1水平均显著低于对照组（P＜0.01）。结果见表5。10.6039/j.issn.1001-0408.2024.06.19.T005表5ET-1的亚组分析结果亚组纳入文献数异质性效应模型MD（95%CI）PPI 2/%对照组用药安慰剂2[14，18]0.960固定效应模型－6.14（－8.03，－4.25）＜0.000 01β受体阻滞剂4[13，15，19―20]1.000固定效应模型－7.92（－9.06，－6.78）＜0.000 01干预时间≤1个月3[13，18，20]0.820固定效应模型－7.44（－10.15，－4.73）＜0.000 01＞1个月3[14―15，19]0.355固定效应模型－7.45（－8.49，－6.40）＜0.000 012.4敏感性分析通过逐一剔除纳入研究后发现，各指标的效应值均未有明显变化，表明本Meta分析的结果稳健。2.5发表偏倚分析应用Egger检验进行发表偏倚分析。结果显示，FMD、NMD、NO、ET-1的P值分别为0.208、0.523、0.354、0.697，均大于0.05，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小。3讨论血管内皮功能障碍会导致冠状动脉血管张力调节功能受损并启动动脉粥样硬化过程，与CAD的发生、发展密切相关[24]。目前，临床主要通过检测FMD水平来评价患者的血管内皮功能。血管舒张通常有2种形式，即FMD与NMD，前者是指内皮细胞在药物或生理刺激下释放NO而引起血管舒张，此方式完全依赖于内皮结构和功能的完整性，反映了内皮细胞释放NO的能力；后者则是指由硝酸盐类等物质直接引起血管舒张，此方式不依赖于内皮细胞，反映了血管平滑肌细胞对NO的反应[25―26]。本研究增加了对血管内活性物质（NO、ET-1）的评估。NO和ET-1是由血管内皮细胞合成的具有拮抗效应的血管内活性物质，二者的动态平衡在维持基础血管张力和心血管系统稳态方面发挥了重要作用，是反映血管内皮细胞功能的常用指标[27―28]。伊伐布雷定可特异性作用于窦房结超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道，不影响心肌收缩和心脏传导[29]。本研究结果显示，与对照组比较，干预组患者的FMD、NO、ET-1水平均显著改善，这提示伊伐布雷定能够修复CAD患者损伤的血管内皮功能。目前，临床常用的心率控制药物为β受体阻滞剂，此类药物可通过抑制β肾上腺素能受体，降低交感神经系统兴奋性，从而降低患者心率。伊伐布雷定已被证实是无法耐受β受体阻滞剂患者的潜在选择之一[4]。本研究结果显示，与β受体阻滞剂比较，伊伐布雷定能显著增加患者的NO水平，显著降低ET-1水平，但对FMD水平的影响无明显差异。因FMD数据来源于Kan等[23]的研究，且质量评估显示该文献有3项指标为高风险，故其结论应谨慎解读。Jochmann等[9]通过为期4周的试验发现，伊伐布雷定对稳定型CAD患者血管内皮功能无影响；Mangiacapra等[10]通过为期8周的试验则发现，伊伐布雷定改善了稳定型心绞痛患者的FMD。本研究对不同干预时间进行亚组分析的结果显示，无论干预时间长短，伊伐布雷定对FMD、NO、ET-1均有显著的改善作用。综上所述，伊伐布雷定能改善CAD患者的血管内皮功能。本研究存在一定的局限性：（1）各研究间存在差异，例如患者特征的差异，常规药物的使用可能会对结果产生影响，很难在有混杂因素的情况下确定伊伐布雷定的作用；（2）本研究纳入的文献数量较少、样本量较小；（3）观察指标均为测量指标，检测仪器不同可能会导致同一指标的个别数据差异较大。故本研究所得结论尚需更多大样本、高质量的RCT进一步证实。