5种β受体拮抗剂类药物中的<italic style="font-style: italic">N</italic>-亚硝基类杂质的含量研究

田珩; 杨仪雪; 戴聪; 刘亚雄; 严全鸿

doi:10.6039/j.issn.1001-0408.2024.08.07

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5种β受体拮抗剂类药物中的N-亚硝基类杂质的含量研究

药学研究 | 更新时间：2025-09-25

- 5种β受体拮抗剂类药物中的N-亚硝基类杂质的含量研究
- Content study of N-nitroso impurities in 5 types of β-blockers
- 中国药房 2024年35卷第8期页码：936-941
- 作者机构：
  
  广东省药品检验所/国家药品监督管理局药用辅料质量控制与评价重点实验室，广州　510180
- 作者简介：
  
  主管药师，硕士。研究方向：药物分析、质量控制。电话：020-32447921。E-mail：dongqingfish@126.com
- 基金信息：
  
  广东省医学科学技术研究基金项目(B2023406)
- DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2024.08.07
  中图分类号： R917
- 收稿日期：2023-09-28，
  
  修回日期：2024-02-01，
  
  录用日期：2024-03-04，
  
  纸质出版日期：2024-04-30
- 稿件说明：
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田珩,杨仪雪,戴聪,等.5种β受体拮抗剂类药物中的N-亚硝基类杂质的含量研究[J].中国药房,2024,35(08):936-941.

TIAN Heng,YANG Yixue,DAI Cong,et al.Content study of N-nitroso impurities in 5 types of β-blockers[J].ZHONGGUO YAOFANG,2024,35(08):936-941.
田珩,杨仪雪,戴聪,等.5种β受体拮抗剂类药物中的N-亚硝基类杂质的含量研究[J].中国药房,2024,35(08):936-941. DOI： 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.08.07.

TIAN Heng,YANG Yixue,DAI Cong,et al.Content study of N-nitroso impurities in 5 types of β-blockers[J].ZHONGGUO YAOFANG,2024,35(08):936-941. DOI： 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.08.07.

摘要

目的

测定普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、比索洛尔原料药/制剂中

-亚硝基类杂质含量，明确其含量的关注阈值。

方法

采用超高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱技术。以ACE Excel 3 C

-AR为色谱柱，以含0.01 mol/L乙酸铵的0.2%甲酸溶液-甲醇为流动相进行梯度洗脱，流速为0.60 mL/min，柱温为40 ℃，进样量为5 μL；以可加热的电喷雾离子源为离子源，以全扫描-选择离子监测模式进行正离子扫描。采用该法对10家企业生产的15批β受体拮抗剂类药物原料药/制剂中

-亚硝基类杂质含量进行测定，并采用Discovery Studio软件对待测杂质进行毒性预测和关注阈值估算。

结果

5种β受体拮抗剂类药物中，

-亚硝基普萘洛尔、

-亚硝基美托洛尔、

-亚硝基阿替洛尔、

-亚硝基艾司洛尔、

-亚硝基比索洛尔检测质量浓度的线性范围分别为1.01～503.38、1.02～508.38、0.97～483.63、1.11～554.27、1.05～523.92 ng/mL（

＞0.999），定量限分别为1.04、0.25、0.05、0.55、1.05 ng/mL，检测限分别为0.52、0.08、0.02、0.17、0.52 ng/mL，精密度、重复性、加样回收率、稳定性、耐用性试验的RSD均小于7.5%（

＝6或

＝5）。15批样品中，除1批样品外，其余批次均检出了

-亚硝基普萘洛尔（1.07～8.91 ng/mg）、

-亚硝基美托洛尔（1.43～3.37 ng/mg）、

-亚硝基阿替洛尔（1.33 ng/mg）、

-亚硝基艾司洛尔（0.19 ng/mg）、

-亚硝基比索洛尔（1.27 ng/mg）。经预测，上述5种杂质有不同程度的生育毒性、致突变性、致癌性，关注阈值分别为1.0、0.4、4.3、0.2、46.7 ng/mg。

结论

所建方法简单快捷、灵敏度高、专属性强，估算的关注阈值明确，可用于多种β受体拮抗剂类药物中

-亚硝基类杂质的含量控制。

Abstract

OBJECTIVE

To determine the contents of

-nitroso impurities in raw materials/formulations of propranolol， metoprolol， atenolol， esmolol and bisoprolol， and clarify the attention threshold.

METHODS

Ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole/electrostatic field orbitrap high-resolution mass spectrometry（UPLC-Q/Orbitrap HRMS）was adopted. An ACE Excel 3 C

-AR column was used for the separation and a mixture of 0.2% formic acid solution with 0.01 mol/L ammonium acetate and methanol was employed as the mobile phase by gradient elution， at a flow rate of 0.60 mL/min. The column temperature was set at 40 ℃， and the sample size was 5 μL. The heated electrospray ionization source was employed in the positive full mass spectra-selected ion monitoring mode. The contents of

-nitroso impurities in raw materials/formulations of 15 batches of β-blockers from 10 manufacturers were determined by this method. Discovery Studio software was applied to predict the toxicity of the impurities and estimate the attention threshold.

RESULTS

Among 5 kinds of β-blockers， the linear ranges of

-nitroso propranolol，

-nitroso metoprolol，

-nitroso atenolol，

-nitroso esmolol and

-nitroso bisoprolol were 1.01-503.38， 1.02-508.38， 0.97-483.63， 1.11-554.27 and 1.05-523.92 ng/mL， respectively （

＞0.999）. The limits of quantitation were 1.04， 0.25， 0.05， 0.55 and 1.05 ng/mL， and the limits of detection were 0.52， 0.08， 0.02， 0.17 and 0.52 ng/mL， respectively. RSDs of precision， reproducibility， recovery， stability and durability tests were all lower than 7.5% （

＝6 or

＝5）. Among the 15 batches of samples， except for 1 batch，

-nitroso propranolol （1.07-8.91 ng

/mg），

-nitroso metoprolol （1.43-3.37 ng/mg），

-nitroso atenolol （1.33 ng/mg），

-nitroso esmolol （0.19 ng/mg） and

-nitroso bisoprolol （1.27 ng/mg） were detected in all other batches. According to predictions， the above 5 impurities had varying degrees of reproductive toxicity， mutagenicity and carcinogenicity， with attention thresholds of 1.0， 0.4， 4.3， 0.2 and 46.7 ng/mg， respectively.

CONCLUSIONS

The established method is simple， rapid， sensitive and specific， the estimated attention thresholds are clear， which can be used for the control of

-nitroso impurities in various β-blockers.

关键词

Keywords

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5种β受体拮抗剂类药物中的N-亚硝基类杂质的含量研究

Content study of N-nitroso impurities in 5 types of β-blockers

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