二甲双胍对食管鳞状细胞癌细胞的体内外抑制作用及机制

刘山; 胡梦; 张倬; 熊飞; 吴平尚; 李雪曼

doi:10.6039/j.issn.1001-0408.2025.17.06

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二甲双胍对食管鳞状细胞癌细胞的体内外抑制作用及机制

药学研究 | 更新时间：2025-09-29

- 二甲双胍对食管鳞状细胞癌细胞的体内外抑制作用及机制
- The in vitro and in vivo inhibitory effects of metformin on esophageal squamous cell carcinoma cells
- 中国药房 2025年36卷第17期页码：2113-2119
- 作者机构：
  
  武汉市第三医院胸外科，武汉　430074
- 作者简介：
  
  主治医师，硕士。研究方向：食管癌的综合治疗。电话：027-65399971。E-mail：l6p9ivd@163.com
  副主任医师，硕士。研究方向：食管癌的综合治疗。E-mail：nk0aj6d@163.com
- 基金信息：
  
  武汉市医学科学研究项目(WX23A32);武汉市中医药科研项目(WZ24Q18)
- DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2025.17.06
  中图分类号： R965
- 收稿日期：2025-05-26，
  
  修回日期：2025-07-17，
  
  录用日期：2025-07-18，
  
  纸质出版日期：2025-09-15
- 稿件说明：
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刘山,胡梦,张倬,等.二甲双胍对食管鳞状细胞癌细胞的体内外抑制作用及机制[J].中国药房,2025,36(17):2113-2119.

LIU Shan,HU Meng,ZHANG Zhuo,et al.The in vitro and in vivo inhibitory effects of metformin on esophageal squamous cell carcinoma cells[J].ZHONGGUO YAOFANG,2025,36(17):2113-2119.
刘山,胡梦,张倬,等.二甲双胍对食管鳞状细胞癌细胞的体内外抑制作用及机制[J].中国药房,2025,36(17):2113-2119. DOI： 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.17.06.

LIU Shan,HU Meng,ZHANG Zhuo,et al.The in vitro and in vivo inhibitory effects of metformin on esophageal squamous cell carcinoma cells[J].ZHONGGUO YAOFANG,2025,36(17):2113-2119. DOI： 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.17.06.

摘要

目的

基于低氧诱导因子1α（HIF-1α）/白细胞介素8（IL-8）信号通路探讨二甲双胍对食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞的体内外抑制作用及机制。

方法

将人食管鳞癌细胞TE1分为空白组，二甲双胍低、中、高浓度组（0.5、1、2 mmol/L），IDF-11774（HIF-1α抑制剂）组（20 μmol/L）和二甲双胍高浓度+HIF-1α激活剂二甲基乙二酰氨基乙酸（DMOG）组（2 mmol/L二甲双胍和10 μmol/L DMOG）。处理24 h后，检测细胞增殖[以5-乙炔基-2′脱氧尿嘧啶核苷（EdU）阳性率和光密度（OD

450

值）计

]

、凋亡、侵袭、迁移情况以及细胞中增殖细胞核抗原（PCNA）、Bcl-2相互作用的细胞死亡介质（Bim）、迁移侵袭增强因子1（MIEN1）、基质金属蛋白酶9（MMP-9） mRNA表达和HIF-1α、IL-8蛋白表达。构建裸鼠移植瘤模型。将30只裸鼠随机分为空白组，二甲双胍低、中、高剂量组（灌胃62.5、125、250 mg/kg二甲双胍并腹腔注射等体积生理盐水），IDF-11774组（灌胃50 mg/kg IDF-11774并腹腔注射等体积生理盐水）和二甲双胍高剂量+DMOG组（灌胃250 mg/kg二甲双胍并腹腔注射250 mg/kg DMOG），每组5只。每天给药1次，持续4周后，检测小鼠瘤体质量、体积及肿瘤组织中HIF-1α、IL-8蛋白表达。

结果

二甲双胍可呈浓度/剂量依赖性地降低/减少TE1细胞的EdU阳性率、OD

450

值、侵袭数、划痕愈合率以及细胞中PCNA mRNA、MIEN1 mRNA、MMP-9 mRNA、HIF-1α蛋白、IL-8蛋白表达水平和移植瘤瘤体质量、体积及肿瘤组织中HIF-1α、IL-8蛋

白表达水平（

＜0.05），升高细胞凋亡率和细胞中Bim mRNA表达水平（

＜0.05）；IDF-11774组对应指标变化趋势与二甲双胍组一致，而DMOG能显著减弱高浓度/剂量二甲双胍的上述作用（

＜0.05）。

结论

二甲双胍可抑制TE1细胞增殖、侵袭、迁移及裸鼠体内移植瘤生长，诱导细胞凋亡；其机制可能与抑制HIF-1α/IL-8信号通路有关。

Abstract

OBJECTIVE

To explore the

in vitro

and

in vivo

inhibitory effects and mechanism of metformin on the malignant biological behavior of esophageal squamous cell carcinoma （ESCC） cells by the hypoxia inducible factor-1α （HIF-1α）/interleukin-8 （IL-8） signaling pathway.

METHODS

Human ESCC TE1 cells were assigned into blank group， metformin low-， medium-， and high-dose groups （0.5， 1， 2 mmol/L）， IDF-11774 （HIF-1α inhibitor） group （20 μmol/L）， and high-dose metformin+HIF-1α activator dimethyloxalylglycine （DMOG） group. After 24 h treatment， cell proliferation [measured by the positive rate of 5-ethynyl-2′-deoxyuridine （EdU） and optical density at 450 nm （OD

450

value）

]

， apoptosis， invasion and migration as well as mRNA expressions of proliferating cell nuclear antigen （PCNA）， Bcl-2 interacting mediator of cell death （Bim）， migration and invasion enhancer 1 （MIEN1）， and matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）， and protein expressions of HIF-1α and IL-8 in the cells were detected. The xenograft tumor model of nude mice was established. Thirty nude mice were randomly divided into blank group， metformin low-， medium-， and high-dose groups （i.g. administration of metformin 62.5， 125， 250 mg/kg+i.p. administration of equal volume of normal saline）， IDF-11774 group （i.g. administration of 50 mg/kg IDF-11774+i.p. administration of equal volume of normal saline） and high-dose metformin+DMOG group （i.g. administration of metformin 250 mg/kg+i.p. administration of DMOG 250 mg/kg）， with 5 mice in each group. They were given relevant medicine， once a day， for 4 consecutive weeks； the mass and volume of the tumor and

protein expressions of HIF-1α and IL-8 in the tumor tissue were determined.

RESULTS

The EdU positive rate， OD

450

value， cell invasion number， scratch healing rate， mRNA expressions of PCNA， MIEN1 and MMP-9， protein expressions of HIF-1α and IL-8， as well as the mass and volume of transplanted tumors and protein expressions of HIF-1α and IL-8 in tumor tissues were decreased by metformin in concentration/dose-dependent manner （

＜0.05）. Additionally， metformin increased the apoptosis rate and mRNA expression of Bim in cells （

＜0.05）. The trend of changes in corresponding indicators in the IDF-11774 group was consistent with that in the metformin groups， whereas DMOG could significantly attenuate the aforementioned effects of high-concentration/high-dose metformin （

＜0.05）.

CONCLUSIONS

Metformin can inhibit the proliferation， invasion， migration of TE1 cells， and tumor growth of nude mice， and induce cell apoptosis， the mechanism of which may be related to the inhibition of HIF-1α/IL-8 signaling pathway.

关键词

Keywords

references

LIANG H P ， CHE W B ， PENG F Y ， et al . Triptolide inhibits esophageal squamous cell carcinoma progression by regulating the circNOX4/miR-153-3p/SATB1 signaling pathway [J ] . Thorac Cancer ， 2024 ， 15 （ 7 ）： 538 - 549 .

SONG D ， YE Z Q ， CHEN F Y ， et al . circFNDC3B promotes esophageal squamous cell carcinoma progression by targeting MYO5A via miR-370-3p/miR-136-5p [J ] . BMC Cancer ， 2023 ， 23 （ 1 ）： 821 .

TAN Z R ， LUAN S J ， WANG X P ， et al . Mechanism study of lncRNA RMRP regulating esophageal squamous cell carcinoma through miR-580-3p/ATP13A3 axis [J ] . Discov Oncol ， 2024 ， 15 （ 1 ）： 150 .

LI J H ， HSIN P Y ， HSIAO Y C ， et al . A narrative review：repurposing metformin as a potential therapeutic agent for oral cancer [J ] . Cancers （Basel）， 2024 ， 16 （ 17 ）： 3017 .

李雪曼，熊飞，刘冲，等 . 二甲双胍通过巨噬细胞抑制食管癌TE-1细胞的侵袭和迁移 [J ] . 现代肿瘤医学， 2022 ， 30 （ 22 ）： 4040 - 4046 .

SONG S ， ZHANG Y H ， DUAN X C ， et al . HIF-1α/IL-8 axis in hypoxic macrophages promotes esophageal cancer progression by enhancing PD-L1 expression [J ] . Cancer Gene Ther ， 2023 ， 30 （ 2 ）： 358 - 367 .

吕学宁，杨炳银，宗君，等 . 二甲双胍抑制食管癌前病变中HIF-1α和p53的表达 [J ] . 现代肿瘤医学， 2022 ， 30 （ 20 ）： 3703 - 3709 .

王进军，梅凌，文斌，等 . 雷公藤内酯醇联合HIF-1α抑制剂对人乳腺癌细胞增殖、侵袭和迁移的影响 [J ] . 中药药理与临床， 2023 ， 39 （ 10 ）： 59 - 64 .

姚刘旭，滕文彬，黄素琴，等 . mTOR/P70S6K/HIF-1α信号通路在脂多糖诱导Caco-2细胞屏障损伤中的作用及机制 [J ] . 中国病理生理杂志， 2022 ， 38 （ 1 ）： 122 - 129 .

陈虹羽，宁守斌，陈晓，等 . 二甲双胍调控Gas6/Axl信号通路抑制食管鳞癌细胞增殖及迁移 [J ] . 中国癌症防治杂志， 2023 ， 15 （ 5 ）： 516 - 524 .

BAN H S ， KIM B K ， LEE H ， et al . The novel hypoxia-inducible factor-1α inhibitor IDF-11774 regulates cancer metabolism，thereby suppressing tumor growth [J ] . Cell Death Dis ， 2017 ， 8 （ 6 ）： e2843 .

HE J ， QIN Z S ， CHEN X ， et al . HIF-1α ameliorates diabetic neuropathic pain via parkin-mediated mitophagy in a mouse model [J ] . Biomed Res Int ， 2022 ， 2022 ： 5274375 .

YUAN Q ， SHI Y S ， ZHANG Y H ， et al . Domperidone inhibits cell proliferation via targeting MEK and CDK4 in esophageal squamous cell carcinoma [J ] . Cancer Cell Int ， 2024 ， 24 （ 1 ）： 114 .

JU Q Q ， SHI Q Y ， LIU C ， et al . Bufalin suppresses esophageal squamous cell carcinoma progression by activating the PIAS3/STAT3 signaling pathway [J ] . J Thorac Dis ， 2023 ， 15 （ 4 ）： 2141 - 2160 .

LIN H ， AO H Y ， GUO G H ， et al . The role and mechanism of metformin in inflammatory diseases [J ] . J Inflamm Res ， 2023 ， 16 ： 5545 - 5564 .

SUGIMOTO Y ， OKAMOTO K ， SAITO H ， et al . Metformin suppresses esophageal cancer progression through the radiation-induced cellular senescence of cancer-associated fibroblasts [J ] . Oncol Rep ， 2024 ， 52 （ 4 ）： 129 .

XIAO Q ， XIAO J N ， LIU J Q ， et al . Metformin suppresses the growth of colorectal cancer by targeting INHBA to inhibit TGF-β/PI3K/AKT signaling transduction [J ] . Cell Death Dis ， 2022 ， 13 （ 3 ）： 202 .

CHEN R ， CHEN J H ， CHEN M L ， et al . Metformin suppresses proliferation and glycolysis of gastric cancer by modulating ADAMTS12 [J ] . Genes Environ ， 2024 ， 46 （ 1 ）： 1 .

MAGRINO J ， MUNFORD V ， MARTINS D J ， et al . A thermosensitive PCNA allele underlies an ataxia-telangiectasia-like disorder [J ] . J Biol Chem ， 2023 ， 299 （ 5 ）： 104656 .

TRIPATHI A K ， DESAI P P ， TYAGI A ， et al . Short peptides based on the conserved regions of MIEN1 protein exhibit anticancer activity by targeting the MIEN1 signaling pathway [J ] . J Biol Chem ， 2024 ， 300 （ 3 ）： 105680 .

SHI H M ， KONG R Y ， MIAO X ， et al . Decreased PPP1R3G in pre-eclampsia impairs human trophoblast invasion and migration via Akt/MMP-9 signaling pathway [J ] . Exp Biol Med （Maywood）， 2023 ， 248 （ 16 ）： 1373 - 1382 .

FENG Y ， LI T J ， LI Y ， et al . Glutaredoxin-1 promotes lymphangioleiomyomatosis progression through inhibi- ting Bim-mediated apoptosis via COX2/PGE2/ERK pathway [J ] . Clin Transl Med ， 2023 ， 13 （ 7 ）： e1333 .

FEI M Y ， GUAN J M ， XUE T ， et al . Hypoxia promotes the migration and invasion of human hepatocarcinoma cells through the HIF-1α-IL-8-Akt axis [J ] . Cell Mol Biol Lett ， 2018 ， 23 ： 46 .

吴思，艾芬，朱聚，等 . HIF-1α/IL-8/NF-κB轴介导缺氧诱导肝癌细胞迁移、侵袭的实验研究 [J ] . 临床肿瘤学杂志， 2018 ， 23 （ 9 ）： 780 - 784 .

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