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TACE联合抗血管生成药治疗不可切除PLC有效性和安全性的网状Meta分析
循证药学 | 更新时间：2024-10-25
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    • TACE联合抗血管生成药治疗不可切除PLC有效性和安全性的网状Meta分析

    • Network meta-analysis for efficacy and safety of TACE combined with anti-angiogenic drugs in the treatment of unresectable primary liver cancer

    • 卢芬萍

      12 ，  

      邢光艳

      12 ，  

      刘博文

      12 ，  

      李晓斌

      12 ，  

      赵凯

      3 ，  

      冉云

      1 ，  

      吴芬芳

      1 ，  

      胡世平

      1 ，  
    • 中国药房   2024年35卷第20期 页码：2533-2540

    • DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2024.20.16    

      中图分类号： R735.7;R979.1

    • 纸质出版日期：2024-10-30，

      收稿日期：2024-05-31，

      修回日期：2024-07-05，

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  • 引用本文

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  • 卢芬萍,邢光艳,刘博文等.TACE联合抗血管生成药治疗不可切除PLC有效性和安全性的网状Meta分析 Δ[J].中国药房,2024,35(20):2533-2540. DOI： 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.20.16.

    LU Fenping,XING Guangyan,LIU Bowen,et al.Network meta-analysis for efficacy and safety of TACE combined with anti-angiogenic drugs in the treatment of unresectable primary liver cancer[J].ZHONGGUO YAOFANG,2024,35(20):2533-2540. DOI： 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.20.16.

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    摘要

    目的

    系统评价经动脉化疗栓塞术（TACE）联合抗血管生成药治疗不可切除原发性肝癌（PLC）的有效性和安全性。

    译

    方法

    检索中国知网、the Cochrane Library等中英文数据库和Google、百度学术，收集TACE联合抗血管生成药治疗不可切除PLC的随机对照试验（RCT），检索时限均为建库至2024年5月27日。筛选文献、提取资料、评价文献质量后，采用R 4.2.2和Stata 17.0软件进行网状Meta分析。

    译

    结果

    共纳入44项RCT，共计5 607例患者，涉及8种干预措施。网状Meta分析结果显示，在延长中位总生存期（mOS）、中位无进展生存期（mPFS）方面，以TACE+阿帕替尼疗效最优，网状Meta排序前2位的为TACE+阿帕替尼、TACE+索拉非尼；在提高客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）方面，以TACE+多纳非尼疗效最优，网状Meta排序前2位的为TACE+多纳非尼、TACE+仑伐替尼；安全性方面，以TACE+多纳非尼最优，网状Meta排序前2位的为TACE+多纳非尼、TACE+阿帕替尼。

    译

    结论

    TACE+阿帕替尼、TACE+多纳非尼用于不可切除PLC患者的疗效均较好，且以TACE+多纳非尼的安全性最优。

    译

    Abstract

    OBJECTIVE

    To systematically evaluate the efficacy and safety of transcatheter arterial chemoembolization （TACE） combined with anti-angiogenic drugs for the treatment of unresectable primary liver cancer （PLC）.

    译

    METHODS

    Retrieved from Chinese and English databases such as CNKI， the Cochrane Library， Google， and Baidu Academic， randomized controlled trial （RCT） about TACE combined with anti-angiogenic drugs for the treatment of unresectable PLC were collected from the inception to May 27， 2024. After screening the literature， extracting data， and evaluating the quality of the literature， network meta-analysis was performed using R 4.2.2 and Stata 17.0.

    译

    RESULTS

    A total of 44 RCT were included， involving 5 607 patients and 8 interventions. The network meta-analysis results showed that for prolonging median overall survival （mOS） and median progression-free survival （mPFS）， TACE+apatinib had the best efficacy， with TACE+apatinib and TACE+sorafenib ranking as the top two. For improving objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR）， TACE+donafenib had the best efficacy， with TACE+donafenib and TACE+ lenvatinib ranking as the top two. In terms of safety， TACE+donafenib was the best， with TACE+donafenib and TACE+apatinib ranking as the top two.

    译

    CONCLUSIONS

    TACE+apatinib and TACE+donafenib have good efficacy for patients with unresectable PLC， and TACE+donafenib has the best safety profile.

    译

    关键词

    原发性肝癌; 不可切除; 经动脉化疗栓塞术; 抗血管生成药; TACE; 网状Meta分析

    译

    Keywords

    unresectable; transcatheter arterial chemoembolization; anti-angiogenic drugs; TACE; network meta-analysis

    译

    据WHO估计，2020年原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）已经成为全球第六大最常见的肿瘤和第三大最常见的肿瘤死亡原因[

    1]。2022年我国PLC死亡人数约为31.65万，在肿瘤死亡人数中位列第二，严重威胁我国人民群众的生命健康[2]。由于PLC具有临床症状隐匿、潜伏期长、病程进展迅速等特点，50%以上患者确诊时已为晚期，错过手术治疗的最佳时期[3]。
    译

    经动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是指采用化疗药联合微粒、微球等组成栓塞剂，选择性地将栓塞剂插入到肿瘤组织所在的血管处，阻断肿瘤血供，以达到治疗目的。然而，TACE后肿瘤血供动脉局部缺氧会干扰肿瘤微环境，进一步增加肿瘤血管生成的风险[

    4]。另外，肿瘤新生血管与其他肝内血管形成侧支循环，也会引起肿瘤的复发和转移[5]。因此，若能将TACE与抗血管生成药联合应用，可能有助于抑制肿瘤血管生成，降低肿瘤复发和转移的发生风险。目前，随着抗血管生成药的上市（如索拉非尼、仑伐替尼、阿帕替尼等），可供TACE选择的抗血管生成药种类也越来越多。相关研究发现，对于不可切除的PLC患者，TACE联合抗血管生成药可延缓肿瘤进展，可能是一种可行的研究方向[2]。然而，由于缺乏该联合治疗方案的头对头比较，其有效性和安全性尚未知。因此，本研究采用网状Meta分析的方法比较了TACE联合抗血管生成药治疗不可切除PLC的有效性和安全性，以期为临床用药提供依据。
    译

    1 资料与方法

    1.1 纳入与排除标准

    （1）研究类型：本研究纳入的文献为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），语种限定为中文和英文。（2）研究对象：经影像学检查或病理诊断为PLC；年龄≥18岁；患者性别、种族、国籍等不限。（3）干预措施：试验组患者采用TACE联合抗血管生成药治疗；对照组患者采用TACE单用或TACE联合另一种抗血管生成药治疗。（4）结局指标：结局指标包括中位总生存期（median overall survival，mOS）、中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）、客观缓解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、不良事件（adverse events，AEs）发生率。（5）排除标准：研究类型为Ⅰ或Ⅱ期临床试验、会议摘要；不能完全获得结局指标的文献；重复发表的文献。

    译

    1.2 文献检索策略

    检索中国知网、万方数据、维普网、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Embase、Web of Science、the Cochrane Library和Google、百度学术，同时人工检索纳入文献的参考文献。中文检索词为“原发性肝癌”“肝癌”“经动脉化疗栓塞术”“索拉非尼”“阿帕替尼”“仑伐替尼”“舒尼替尼”“布立尼布”“安罗替尼”“奥瑞替尼”“随机对照试验”等；英文检索词为“primary liver cancer”“hepatocellular carcinoma”“transcatheter arterial chemoembolization” “TACE”“randomized controlled trial”“random”“sorafenib”“sunitinib”“brivanib” “anlotinib”“apatinib”“orantinib”“lenvatinib”等。采用布尔逻辑运算符排列组合进行检索，检索时限均为建库至2024年5月27日。

    译

    1.3 文献筛选、资料提取及质量评价

    由2名研究人员根据纳入与排除标准独立提取数据并交叉核对，如遇分歧，则由第3位研究人员解决。提取数据包括第一作者、发表时间、国家、患者年龄、性别、样本量、干预措施、结局指标等。

    译

    根据Cochrane系统评价手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具评价纳入文献的质量，具体包括随机序列的产生、分配隐藏的实施、受试者和研究者盲法、结果评价盲法、数据完整性、选择性报告结局、其他偏倚，每项分为“高偏倚”“低偏倚”“不清楚”[

    6]。
    译

    1.4 统计学方法

    使用R 4.2.2软件中的“gemtc”“rjags”包以及Stata 17.0软件进行网状Meta分析，并绘制证据关系图。在贝叶斯框架下采用马尔可夫链蒙特卡洛方案进行分析，参数设置为4条链，退火次数为20 000次，经过50 000次的模拟迭代完成建模。计量资料采用风险比（hazard ratio，HR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示，计数资料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示。若研究间存在闭合环，需进行一致性检验，若该检验的P＞0.05，采用一致性模型进行分析；若研究间未形成闭合环，表明仅存在间接比较结果，默认在一致性模型下进行分析。采用Rank图对治疗措施进行排序 [

    7]。使用漏斗图进行发表偏倚分析。检验水准α＝0.05。
    译

    2 结果

    2.1 文献筛选结果与纳入研究基本特征

    初检得到相关文献1 575篇，经阅读标题、摘要及全文后，最终纳入文献44篇[8―51]，共计5 607例患者，其中试验组2 805例、对照组2 802例。结果见图1、表1。

    译

    fig

    图1  文献筛选流程图

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    表1  纳入研究基本特征

    第一作者及

    发表年份

    		国家年龄/岁干预措施例数结局指标
    试验组对照组试验组对照组试验组对照组
    Meyer 2017[8] 英国 65 68 TACE+索拉非尼 TACE 157 156 ①②③④⑤
    Kudo 2022[9] 日本 72 73 TACE+索拉非尼 TACE 80 76 ①②
    Kudo 2011[10] 日本、韩国 69 70 TACE+索拉非尼 TACE 229 229 ⑤
    Hoffmann 2015[11] 德国 58.5 58.0 TACE+索拉非尼 TACE 24 26 ③④⑤
    朱九荣 2024[12] 中国 54.90±5.54 54.26±4.68 TACE+索拉非尼 TACE 24 24 ③④⑤
    池希 2022[13] 中国 47.7±3.3 47.6±3.4 TACE+索拉非尼 TACE 50 50 ④
    顾雅雯 2019[14] 中国 32.53±6.58 31.53±6.58 TACE+索拉非尼 TACE 26 26 ③④
    周松强2018[15] 中国 52.5±6.5 52.4±6.5 TACE+索拉非尼 TACE 70 70 ③④
    易文城2018[16] 中国 55.37±9.17 56.56±8.96 TACE+索拉非尼 TACE 30 30 ③④⑤
    游志坚2015[17] 中国 未提及 未提及 TACE+索拉非尼 TACE 82 78 ⑤
    谭勇2015[18] 中国 未提及 未提及 TACE+索拉非尼 TACE 29 28 ③④
    孙恒2014[19] 中国 54.5±7.9 53.9±8.2 TACE+索拉非尼 TACE 81 81 ③⑤
    周仁贵2014[20] 中国 71.9±12.7 67.9±10.8 TACE+索拉非尼 TACE 48 48 ③
    Xu 2018[21] 中国 62 60 TACE+索拉非尼 TACE+舒尼替尼 53 51 ③④
    Liu 2020[22] 中国 53.3±9.4 56.5±9.7 TACE+阿帕替尼 TACE 34 48 ①②③④
    Zhu 2019[23] 中国 56.1 58.9 TACE+阿帕替尼 TACE 44 44 ③④
    Chen 2024[24] 中国 50.3±10.2 52.5±8.9 TACE+阿帕替尼 TACE 62 53 ②③④
    Lu 2017[25] 中国 56.10±10.79 58.90±9.38 TACE+阿帕替尼 TACE 20 22 ③
    何苗2020[26] 中国 53.79±10.05 52.67±8.95 TACE+阿帕替尼 TACE 50 50 ③④⑤
    蒲嘉骐2019[27] 中国 未提及 未提及 TACE+阿帕替尼 TACE 45 45 ③
    李威2017[28] 中国 43.9±5.1 45.2±5.2 TACE+阿帕替尼 TACE 20 20 ③④
    翁志成2019[29] 中国 51.77±2.90 52.26±3.19 TACE+阿帕替尼 TACE 35 35 ③④
    黎莹2018[30] 中国 52.5±9.1 51.6±6.9 TACE+阿帕替尼 TACE 54 52 ③④
    凌冰2020[31] 中国 51.24±5.23 51.67±5.19 TACE+阿帕替尼 TACE 40 40 ③④
    曾筱怡2018[32] 中国 未提及 未提及 TACE+阿帕替尼 TACE 20 20 ③④
    陈巧辉2021[33] 中国 57.15±6.79 56.98±6.71 TACE+阿帕替尼 TACE 48 48 ③④⑤
    李鹏鑫2023[34] 中国 50.35±2.21 51.52±2.38 TACE+阿帕替尼 TACE 35 35 ③④
    梁赟2023[35] 中国 50.23±2.04 50.14±2.13 TACE+阿帕替尼 TACE 43 42 ③④⑤
    曾广源2018[36] 中国 56.40±8.80 58.82±7.50 TACE+阿帕替尼 TACE 38 38 ③④⑤
    黄文薮2020[37] 中国 51.06±2.79 52.18±2.55 TACE+阿帕替尼 TACE 36 36 ③⑤
    周杰斌2021[38] 中国 56.28±6.93 57.51±6.69 TACE+阿帕替尼 TACE 46 46 ③④⑤
    隋永博2024[39] 中国 56.45±6.36 57.32±6.57 TACE+阿帕替尼 TACE 50 50 ③
    黄锐2018[40] 中国 51.6±9.8 55.2±12.1 TACE+阿帕替尼 TACE 30 30 ③④
    杨庆2019[41] 中国 45.03±5.62 45.53±5.85 TACE+阿帕替尼 TACE 23 23 ③④⑤
    蔡争2020[42] 中国 46.57±4.23 46.28±4. 21 TACE+阿帕替尼 TACE 50 50 ③④⑤
    朱青2023[43] 中国 50.66±4.89 50.71±4.91 TACE+阿帕替尼 TACE 40 40 ③④⑤
    马萍2022[44] 中国 58.33±2.84 56.27±3.11 TACE+仑伐替尼 TACE 29 29 ③
    刘波2023[45] 中国 58.50±5.50 57.50±4.20 TACE+仑伐替尼 TACE 30 30 ③⑤
    张凤琦2022[46] 中国 56.34±5.56 55.32±6.31 TACE+仑伐替尼 TACE 40 40 ③④⑤
    Xie 2022[47] 中国 56.59±5.74 56.83±5.68 TACE+仑伐替尼 TACE 53 51 ③④⑤
    王闯胜2023[48] 中国 60.54±7.51 62.51±5.39 TACE+仑伐替尼 TACE+多纳非尼 74 75 ③④⑤
    Kudo 2014[49] 中国 57 59 TACE+布立尼布 TACE 249 253 ①③④⑤
    Kudo 2018[50] 中国 66.2±10.2 65.4±10.0 TACE+奥瑞替尼 TACE 444 444 ①⑤
    常祖宽 2020[51] 中国 56.21±7.32 57.32±7.35 TACE+阿帕替尼 TACE 40 40 ③

    ①：mOS；②：mPFS；③：ORR；④：DCR；⑤：AEs发生率。

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    2.2 纳入文献质量评价结果

    所有研究均为RCT[8―51]。2项研究未实施盲法[

    9，36]，33项研究未提及盲法[12―20，22，24，26―35，37―46，48，51]；所有研究的结局指标数据均完整，均未选择性报告结果，均无其他偏倚风险（图略）。
    译

    2.3 网状Meta分析结果

    2.3.1 各结局指标的证据关系图

    证据关系图结果显示，各结局指标均未形成闭合环，满足一致性假设。以mOS为例，其证据关系图见图2（图中每个节点代表1项干预措施，节点大小代表干预措施的样本量，每条直线的粗细表示进行直接比较的研究数量）。

    译

    fig

    图2  mOS的证据关系图

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    2.3.2 mOS

    5项研究报道了mOS[8―9，22，49―50]，共涉及5种干预措施。网状Meta分析结果显示，与TACE比较，使用TACE+阿帕替尼患者的mOS显著增加（P＜0.05）；使用TACE+阿帕替尼患者的mOS显著高于使用TACE+索拉非尼、TACE+布立尼布、TACE+奥瑞替尼者（P＜0.05）。结果见图3。

    译

    图3  mOS的网状Meta分析结果[HR（95%CI）]
    TACE
    0.89（0.70，1.12） TACE+索拉非尼
    0.45（0.27，0.74）a 0.51（0.29，0.88）a TACE+阿帕替尼
    0.90（0.66，1.23） 1.01（0.69，1.50） 1.99（1.11，3.60）a TACE+布立尼布
    1.09（0.88，1.35） 1.23（0.89，1.68） 2.41（1.40，4.16）a 1.21（0.83，1.77） TACE+奥瑞替尼

    a：P＜0.05。

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    2.3.3 mPFS

    4项研究报道了mPFs[8―9，22，24]，共涉及3种干预措施。网状Meta分析结果显示，与TACE比较，使用TACE+阿帕替尼患者的mPFS显著增加（P＜0.05）；与TACE+索拉非尼比较，使用TACE+阿帕替尼患者的mPFS 显著增加（P＜0.05）。结果见图4。

    译

    图4  mPFS的网状Meta分析结果[HR（95%CI）]
    TACE
    0.86（0.71，1.06） TACE+索拉非尼
    0.51（0.32，0.82）a 0.59（0.36，0.99）a TACE+阿帕替尼

    a：P＜0.05。

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    2.3.4 ORR

    39项研究报道了ORR[8，11―12，14―16，18―49，51]，共涉及7种干预措施。网状Meta分析结果显示，与TACE比较，使用TACE+多纳非尼、TACE+仑伐替尼、TACE+阿帕替尼、TACE+索拉非尼患者的ORR显著增加（P＜0.05）；使用TACE+多纳非尼患者的ORR显著高于使用TACE+阿帕替尼、TACE+索拉非尼、TACE+布立尼布、TACE+舒尼替尼者（P＜0.05）。结果见图5。

    译

    图5  ORR的网状Meta分析结果[OR（95%CI）]
    TACE
    2.57（1.99，3.35）a TACE+阿帕替尼
    1.29（0.56，3.01） 0.50（0.21，1.20） TACE+布立尼布
    12.31（3.61，42.95）a 4.79（1.36，16.98）a 9.51（2.16，43.27）a TACE+多纳非尼
    3.86（1.95，7.91）a 1.5 0（0.72，3.20） 2.99（1.02，9.12）a 0.31（0.11，0.87） TACE+仑伐替尼
    1.90（1.29，2.90）a 0.74（0.47，1.21） 1.46（0.59，3.85） 0.15（0.04，0.57）a 0.49（0.22，1.10） TACE+索拉非尼
    0.79（0.25，2.57） 0.31（0.09，1.02） 0.61（0.15，2.62） 0.06（0.01，0.35）a 0.20（0.05，0.79）a 0.42（0.14，1.23） TACE_+舒尼替尼

    a：P＜0.05。

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    2.3.5 DCR

    31项研究报道了DCR[8，11―16，18，21―24，26，28―36，38，40―43，46―49]，共涉及7种干预措施。网状Meta分析结果显示，与TACE比较，使用TACE+多纳非尼、TACE+仑伐替尼、TACE+阿帕替尼、TACE+索拉非尼患者的DCR显著增加（P＜0.05）；使用TACE+多纳非尼患者的DCR显著高于使用TACE+阿帕替尼、TACE+索拉非尼患者（P＜0.05）。结果见图6。

    译

    图6  DCR的网状Meta分析结果[OR（95%CI）]
    TACE
    3.18（2.26，4.55）a TACE+阿帕替尼
    0.80（0.28，2.32） 0.25（0.08，0.76） TACE+布立尼布
    18.00（3.46，98.35）a 5.67（1.04，31.72）a 22.57（3.16，164.77）a TACE+多纳非尼
    5.59（1.95，16.87）a 1.76（0.57，5.56） 7.02（1.57，31.97）a 0.31（0.09，1.10） TACE+仑伐替尼
    1.75（1.09，2.87）a 0.55（0.30，1.00） 2.19（0.69，7.11） 0.10（0.02，0.55）a 0.31（0.09，1.01） TACE+索拉非尼
    0.90（0.22，3.69） 0.29（0.07，1.20） 1.13（0.19，6.57） 0.05（0.01，0.45）a 0.16（0.03，0.94）a 0.52（0.14，1.92） TACE+舒尼替尼

    a：P＜0.05。

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    2.3.6 AEs发生率

    22项研究报道了AEs发生率[8，10―12，16―17，19，26，33，35―38，41―43，45―50]，共涉及7种干预措施。网状Meta分析结果显示，各干预措施之间的AEs发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见图7。

    译

    图7  AEs发生率的网状Meta分析结果[OR（95%CI）]
    TACE
    0.84（0.28，2.53） TACE+阿帕替尼
    7.5（0.23，287.09） 8.89（0.23，408.86） TACE+布立尼布
    0.4（0.01，17.61） 0.48（0.01，24.83） 0.05（0，9.02） TACE+多纳非尼
    0.85（0.12，5.67） 1.01（0.11，9.11） 0.11（0，5.89） 2.12（0.08，55.88） TACE+仑伐替尼
    1.90（0.08，44.30） 2.25（0.08，64.40） 0.25（0，27.51） 4.73（0.03，675.56） 2.23（0.06，92.31） TACE+索拉非尼
    2.16（0.63，7.96） 2.55（0.50，14.37） 0.29（0.01，12.06） 5.35（0.10，314.13） 2.53（0.27，26.71） 1.13（0.04，35.5） TACE+奥瑞替尼

    a：P＜0.05。

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    2.3.7 不同干预措施的网状Meta分析排序结果

    网状Meta分析排序结果显示，mOS排序前2位的为：TACE+阿帕替尼、TACE+索拉非尼；mPFS排序前2位的为：TACE+阿帕替尼、TACE+索拉非尼；ORR排序前2位的为：TACE+多纳非尼、TACE+仑伐替尼；DCR排序前2位的为：TACE+多纳非尼、TACE+仑伐替尼；AEs发生率排序前2位的为：TACE+多纳非尼、TACE+阿帕替尼。结果见表2。

    译

    表2  网状Meta分析Rank排序结果
    排序mOSmPFSORRDCRAEs发生率
    Rank1 TACE+阿帕替尼 TACE+阿帕替尼 TACE+多纳非尼 TACE+多纳非尼 TACE+多纳非尼
    Rank2 TACE+索拉非尼 TACE+索拉非尼 TACE+仑伐替尼 TACE+仑伐替尼 TACE+阿帕替尼
    Rank3 TACE+布立尼布 TACE TACE+阿帕替尼 TACE+阿帕替尼 TACE+仑伐替尼
    Rank4 TACE+奥瑞替尼 TACE+索拉非尼 TACE+索拉非尼 TACE+索拉非尼
    Rank5 TACE TACE+布立尼布 TACE TACE+奥瑞替尼
    Rank6 TACE TACE+布立尼布 TACE+布立尼布
    Rank7 TACE+舒尼替尼 TACE+舒尼替尼 TACE
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    2.4 发表偏倚分析

    对各指标绘制倒漏斗图。结果显示，各研究散点分布基本对称，提示本研究未有明显的发表偏倚。结果见图8（以ORR为例）。

    译

    fig

    图8  ORR的倒漏斗图

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    3 讨论

    本研究结果显示，在延长mOS、mPFS方面，均以TACE+阿帕替尼疗效最优，其次均为TACE+索拉非尼；在提高ORR和DCR方面，均以TACE+多纳非尼疗效最优，其次均为TACE+仑伐替尼、TACE+阿帕替尼；安全性方面，以TACE+多纳非尼最优，其次为TACE+阿帕替尼、TACE+仑伐替尼。

    译

    阿帕替尼作为一种小分子抗血管生成药物，能优先抑制血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）酪氨酸激酶，轻微抑制c-Kit、c-Src和RET酪氨酸激酶。阿帕替尼可以选择性地与细胞内腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）结合域结合，抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，减少肿瘤血管生成，抑制肿瘤形成[

    52]。此外，阿帕替尼还可逆转ATP结合盒蛋白引起的多药耐药，提高常规抗肿瘤药物的有效性，并通过诱导传统的化疗药物，刺激细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用，其亲和力是索拉非尼的10倍[53]。阿帕替尼的作用特点与TACE相互兼容，这可能是TACE+阿帕替尼疗效较佳的重要原因，而且发生的大多数AEs是可耐受的，不会导致患者终止治疗。此外，阿帕替尼并没有加重化疗栓塞引起的AEs。
    译

    多纳非尼为索拉非尼的氘代衍生物，主要通过作用于VEGFR、血小板来源生长因子受体等多种受体酪氨酸激酶，以及多种原癌基因编码的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）和RAF/丝裂原活化蛋白激酶激酶/胞外信号调节激酶信号转导通路，强效抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新生血管生成，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用[

    54]。其作用机制与索拉非尼类似，但在体内、体外的药理、药效学方面更具优势。研究表明，与索拉非尼相比，相同剂量下多纳非尼具有更高的稳态血浆暴露量和较少的代谢产物。另外，多纳非尼在治疗靶器官（如肝、肾等）中，有较高的分布，可以部分透过血脑屏障[55]。目前，多纳非尼也是唯一在单药与索拉非尼头对头、随机、平行对照、一线治疗不可切除PLC患者的大型Ⅱ/Ⅲ期临床试验中，取得了更佳OS的靶向药物，同时，其安全性和耐受性也明显优于索拉非尼[56]；而且多纳非尼于2021年被国家药品监督管理局批准为不可切除PLC的一线治疗药物，从卫生体系角度评价，相较于索拉非尼，多纳非尼不仅能获得更高的质量调整生命年，而且更具有经济性[57]。
    译

    本研究的局限性包括：（1）有关mPFS结局指标的纳入研究较少，结果的稳定性欠佳；（2）纳入研究中干预措施的剂量、用药顺序、疗程不一致，导致研究指标存在异质性；（3）网状Meta分析缺少联合治疗方案之间的直接比较；（4）虽然TACE+多纳非尼在安全性及改善患者ORR、DCR方面具有优势，但仅1篇文献干预措施为TACE+多纳非尼，其稳健性和可信性欠佳。

    译

    综上所述，在延长不可切除PLC患者mOS及mPFS方面，以TACE+阿帕替尼疗效最优；在提高患者ORR和DCR方面，以TACE+多纳非尼疗效最优；安全性方面，以TACE+多纳非尼最优。

    译

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    西南医科大学附属医院药学部
    资阳市第一人民医院药学部
    西南医科大学附属医院肝胆外科
    自贡市第四人民医院药剂科
    北京市中医药研究所
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